重現生命誕生前的模擬環境，研究人員觀察到液滴之中產生了蛋白質的可能先驅物質。兩個相隔數十億年的生物學之謎在以色列魏茲曼科學研究院最近的研究中匯聚在一起。

一個與生命的起源有關，或者更準確地說是與蛋白質的起源相關的議題：那些對生命至關重要的生物分子，也就是那些漂浮在原生漿液（primordial soup，大約40億年前存在於地球上的潮濕、富含有機分子的環境）中的小片段蛋白質是如何演變成我們今天所知的大型又複雜的蛋白質分子？

為了解決這個問題，已故的Dan Tawfik教授實驗室裡的科學家與同事們一起用數學方法重建了現代蛋白質的可能祖先。在他們的模型中，這個蛋白質先祖是由兩個具有幾乎相同的氨基酸序列的小型蛋白質片段或胜肽組成。一個胜肽的「字」重複兩次，構成一個簡單的蛋白質「詞」。這樣的重複結構表示一些最早的蛋白質可能是透過氨基酸序列的配對而產生的。

為了在實驗室中重現這個過程，科學家們合成了他們假說中的先祖蛋白質並將其一分為二，然後將產生的胜肽「字」放入水中。他們一開始找不到這些字組裝成對的跡象，但是當時在Tawfik教授實驗室擔任博士後研究員的Liam Longo在混合物中加入一定量的RNA（RNA可能是生命出現前充斥於世界上的主要分子）時，水突然變得渾濁。在顯微鏡下，Longo博士觀察到帶正電的胜肽與帶負電的RNA結合並凝結成液滴。

Longo博士說：「這真的很令人興奮，因為我們一直在尋找的組裝事件可能就發生在這樣的液滴之中」，他目前在日本東京工業大學擔任研究員。

就在十多年前，事實上科學家們已經發現細胞內存在類似的液滴的結構。這些迷人的構造可以是蛋白質，或是蛋白質與RNA或DNA的類液體組合；它們透過兩種液體之間的物相分離，構成類似於水中的油滴。在液滴內部，蛋白質的濃度可以比外部高幾百倍。2018年，「科學」雜誌將液滴提名為年度最具突破性研究，表示對這種液滴的研究是「細胞生物學中最熱門的話題之一」。然而關於這些液滴的形成機制以及它們在細胞中的用途仍有許多未解之謎。例如，它們是否可能被用於儲存或執行調節的功能？

這就是這兩個生物學謎團的交匯點。以色列魏茲曼科學研究院生物分子科學系的Tawfik教授對胜肽-RNA液滴進行研究以了解它們是否在蛋白質的起源中扮演重要的角色，同時這項研究也能為今天在人體中的類液構造所具有的功能帶來新的解釋。

尋找二聚體

Tawfik教授和同事假設，在生命出現之前的原始世界中，於原生漿液中形成的胜肽-RNA液滴可能是現代活細胞的前身：原生細胞。這些液滴創造了一種隔間，將胜肽從巨大稀薄的漿液中聚集起來，從而使它們能夠自我組裝成稱為二聚體的雙重結構；成對的胜肽分子被分子力拉在一起。二聚體後來可能會融合成一個單一分子，創造出類似於科學家們重建的祖先型雙「字」蛋白質。

然而找到這種二聚體存在的證據是相當困難的，因為它們無法被解析溶液結構的標準方法所檢測到。這些方法所提供的解析度對於這項研究來說太低了。為了克服這個障礙，Tawfik教授及同事與魏茲曼化學和生物物理系的Daniella Goldfarb教授合作，Daniella Goldfarb教授的研究是利用電子順磁共振解析蛋白質的結構和動力學。Goldfarb教授回憶說：「這次合作源自我和Tawfik教授的友誼。他告訴我他有一個關於原始胜肽進化成複雜蛋白質的假設，我建議可以利用我的實驗室的專業知識，透過實驗來驗證這個想法。」

Goldfarb教授和同事們開始尋找Tawfik提出的二聚體，他們用自旋標籤來標記胜肽，這些標籤是具有特殊磁性的小分子，由以色列耶路撒冷希伯來大學的Norman Metanis教授在實驗室中製備。當被標記的胜肽被置於磁場中時，這些標籤可以如同間諜一般報告它們所附著的胜肽的特性。因此當科學家們進行雙電子共振的實驗時，他們對含有胜肽的溶液施加了一系列微波脈衝，他們可以利用標籤之間的磁力相互作用來判斷胜肽之間有多遠。如果相互作用顯示兩個胜肽非常靠近，這就代表著它們形成了二聚體。但最佳化實驗條件是很棘手的，最初的測量在不論有或無RNA的胜肽溶液中都無法發現任何二聚體。

悲劇和成功

在研究的過程中發生了悲劇。2021年5月4日，Tawfik教授在一次攀岩事故中喪生。

在這個令人難過的時候，第二天Goldfarb實驗室的博士後研究員Manas Seal成功地在胜肽溶液中找到了二聚體。Longo博士說：「Tawfik教授無法看到這個結果讓我很傷心，他非常想看到這些二聚體」。

科學家們繼續進行後續的實驗，看看胜肽在液滴內與RNA結合時是否也形成二聚體。首先，研究人員證明胜肽確實在液滴中與RNA結合。他們透過檢測自旋標記的運動速度減慢來證實這一點。接下來，他們開始追蹤自旋標記之間的磁力相互作用。然而密集的液滴中解釋磁力信號是非常困難的。科學家們分析了各種不同比例的RNA和胜肽，直到他們成功地證明液滴內二聚體的存在。

「我們發現與RNA的結合實際上增強了二聚體的形成」，主導這些實驗的Seal博士說。「這種結合可能有助於胜肽找到彼此，就像相隔很遠的兩個人如果抓著同一根繩子就能更容易地找到對方一樣。」該研究的發現意味著液滴可能是古代蛋白質進化的關鍵熔爐。它們使短肽轉換為較長的蛋白質成為可能。這些蛋白質摺疊成複雜的結構，使它們能夠執行生物功能。其中，在Tawfik教授及其同事重建的先祖蛋白中看到的一個最初的功能是與核酸（如RNA或DNA）結合，這是促使遺傳密碼表達的第一步。Longo博士說：「在我們的論文中，我們把液滴稱為摺疊蛋白質進化的『搖籃』。」

這些發現也可能與證明和解釋液滴內部發生的事情相關，這些液滴參與了健康和患病人體的各種基本細胞過程。例如，液滴形成機制的缺陷被認為是導致神經退化性疾病的原因；對這些機制以及它們影響蛋白質結構的方式進行深入瞭解，可能對新的診斷方法和治療方法帶來新方向。

資料來源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/chemistry/life%E2%80%99s-mysteries-converge-droplet