細胞也會在群體中迷失，增加科學家發現並研究它們的難度。在小腸、肝臟或腎臟等器官的上皮組織中，存在著一些具獨特屬性的稀有細胞，其數量遠不及鄰近的普通細胞。儘管數量甚少，這些稀有細胞在維持人體健康上發揮至關重要的作用。例如在小腸內壁以其形狀得名的杯狀細胞（goblet cells），雖僅佔組織的10%，但分泌保護小腸所需的全部粘液。而腸內分泌細胞（enteroendocrine cells），雖佔腸內壁不到1%，但負責分泌維持正常代謝（例如與調節血糖）所需的賀爾蒙。
為了研究這些稀有的細胞類型，以色列魏茲曼科學研究院分子細胞生物學系的Shalev Itzkovitz教授與團隊研發了一個受其稱為「團塊測序（Clump Sequencing）」的方法，簡稱 「ClumpSeq」。透過ClumpSeq，研究人員能追蹤各式組織中稀有細胞類型的行為，並據其移動構建詳盡的細胞圖譜。
這種新方法的原理是依賴數量豐沛的細胞類型，譬如藉由負責吸收營養、佔腸內壁90%的腸細胞來追蹤稀有、且利用現行技術難以追蹤和分析的細胞，譬如杯狀細胞和內分泌細胞。腸細胞在其短暫的細胞生命中於小腸內壁移動，小腸內壁是由重複的隱窩和面向腸腔、類似於手指形狀之絨毛所組成的摺皺結構。Itzkovitz團隊之前的研究已顯示，腸道細胞從底部有著小腸幹細胞的隱窩沿著絨毛移動，直到在絨毛頂端脫落。在這整個約四天時間的過程中，腸細胞不斷改變其細胞行為，這意味的是這些細胞會在不同的位置、表達不同的基因（可由這些基因所產生之mRNA推斷而出），也就是說透過觀察腸細胞在每個位置的mRNA，便可獲得關於腸細胞功能的大量訊息。
然而Itzkovitz指出，研究團隊在試圖透過檢視腸細胞的mRNA來分析稀有細胞類型時碰到了一個問題：若單用傳統的方法來分析不同組織區域中的mRNA，稀有細胞的mRNA基本上會因為稀有細胞數量遠不及腸細胞的因素被稀釋。
為了解決這個問題，研究人員將組織切成二到十個細胞不等的團塊（此方法因故得名），再分析這些小團塊中的mRNA，並將其與較大塊組織中的mRNA做比較，因為研究人員已知十個細胞中有一個有很有可能是稀有細胞類型。然後掃描這些RNA，在其中尋找由腸細胞表達的標誌基因（landmark genes）。就像用地標確定所在位置一樣，由於每個標誌基因都與組織中特定的區域相關，因此透過識別出標誌基因，研究人員便能確定每個受分析的團塊來自哪個區域，知道其是位於隱窩還是絨毛從底部到頂端的各個部位。解決了小團塊的位置問題，研究團隊便可進一步搜尋罕見細胞的標誌基因，並識出其基因表達模式。
研究團隊將ClumpSeq應用到實驗鼠的腸道分析上，成功地驗證了其在協助分析罕見細胞類型的潛力。例如研究人員發現杯狀細胞的行為變化幾乎與腸細胞的變化一樣大。杯狀細胞約有三分之一的基因會在沿著絨毛向上移動時改變它們的表達。特別的是，調節免疫系統活動的基因通常僅會由位於絨毛頂端的杯狀細胞表達。為此Itzkovitz提供了解釋：由於絨毛的頂端充滿了細菌、又是細胞脫落、會在組織上留下微小開口的地方，因此這個區域的杯狀細胞會對免疫系統具有一定的調節作用、以防止發炎產生是非常合理的。除此之外，研究人員還發現，之前被認為會像腸細胞一樣在絨毛上移動的某些腸內分泌細胞，實際上只出現在絨毛的底部。
ClumpSeq可應用在研究各式稀有細胞類型在健康人體中所發揮的作用，以及其功能如何出錯而導致其實不甚罕見的疾病。例如，簇狀細胞（tuft cells）是會在肺部和腸道組織中調節免疫反應的稀有上皮細胞。了解這些細胞與其所在位置相關的行為，有望讓人們對於過敏、哮喘和發炎性腸道疾病等疾病有更多的認識。ClumpSeq也可用在腫瘤細胞的研究上，觀察腫瘤細胞的行為如何依據與構成為腫瘤提供氧氣和養分之血管的細胞的距離而改變。
參與此ClumpSeq研究的人員包括博士後研究員Rita Manco博士、Inna Averbukh博士，以及助理研究員Keren Bahar Halpern博士（三位皆為Itzkovitz教授團隊成員），再加上生命科學核心設施學系的Ziv Porat博士和免疫學系的Ido Amit教授。
資料來源：https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/clump-together
