以色列臺拉維夫大學的一項突破性研究，拓展了學界對於遺傳性自閉症的生物學機制理解，該研究聚焦在 SHANK3 基因突變，此突變影響全球近百萬例自閉症患者。研究團隊採用基因治療方法，成功改善受突變影響的細胞功能，為未來SHANK3相關自閉症治療奠定了基礎。
這項研究由臺拉維夫大學神經科學學院暨心理科學學院的 Boaz Barak 教授實驗室博士生 Inbar Fischer 主導，與臺拉維夫大學 Fleischman工程學院生物醫學工程系的 Ben Maoz 教授實驗室以及海法大學神經生物學系的 Shani Stern 教授實驗室合作。該研究成果已發表在知名期刊《Science Advances》。
▪️基因突變如何影響大腦？
Barak教授表示：「自閉症是一種相對常見神經發育障礙疾病。全球約1-2％ 人口受其影響，美國每36名男孩中就有一個被診斷為自閉症類群障礙（Autism Spectrum Disorder, ASD），且病例數量持續攀升中。自閉症成因涉及多重因素，包括環境、遺傳，甚至社會與文化影響（例如：母親懷孕年齡增加）。我們的研究聚焦在自閉症的遺傳因素，尤其是 SHANK3 基因突變。過去研究主要關注該基因突變對大腦神經元功能影響。SHANK3 基因編碼的蛋白質在調控神經元受體方面扮演關鍵角色，負責確保神經元之間的正常通訊。當該基因發生突變，神經元間的信號傳遞將受到干擾，導致大腦發育異常。在此研究，我們專注在SHANK3 突變對非神經元細胞（寡樹突細胞）及其產生的髓鞘的影響，嘗試解析其機制。」
具體來說，研究團隊聚焦在大腦中尚未廣泛研究的兩個組成元素：非神經元腦細胞（神經膠質細胞，glia）的寡樹突細胞（oligodendrocytes）及其產生的髓鞘。髓鞘組織是一層隔離神經纖維（軸突）的脂肪層，功能類似覆蓋電纜的絕緣層。當髓鞘受損時，神經元之間的電訊號傳遞可能會洩漏，導致腦區間訊號傳遞異常，進而影響大腦功能。
▪️基因工程破解自閉症機制
研究團隊利用基因工程技術改造出一種帶有Shank3 基因突變的自閉症小鼠模型，該模型在基因層面與患有該類型自閉症人類患者相似。 博士生Inbar Fischer 表示：「透過這個小鼠模型，我們發現該基因突變會對大腦發育與功能造成雙重傷害。首先，在寡樹突細胞中（神經元有同樣現象），SHANK3 蛋白對於從鄰近細胞接收化學信號（神經遞質等）的受體結合與功能極為重要。這意味著，因自閉症出現的缺陷蛋白質會破壞支持細胞訊息傳遞的機制。當寡樹突細胞的功能與發育受損時，其髓鞘生成也會受到影響。帶缺陷的髓鞘無法有效隔離神經元軸突，進而降低了腦細胞間電訊號傳輸效率，影響不同腦區之間電訊號同步活動。研究發現，該小鼠模型多個腦區出現髓鞘受損，並且伴隨著行為異常。」
為了尋找可能的方法來修復突變造成的傷害，研究團隊進一步針對人類幹細胞進行基因療法。 Inbar Fischer 博士表示：「我們從 SHANK3基因突變小鼠大腦中取出寡樹突細胞，並且插入了帶有正常人類 SHANK3 序列的 DNA 片段。目標是讓正常基因編碼產出功能正常的SHANK3蛋白質，並且取代有缺陷的蛋白質，發揮正常作用。令人振奮的是，經過基因治療後，細胞表達出正常 SHANK3 蛋白質，且能建立功能性蛋白質基底來結合接收電訊號的受體。換言之，團隊開發出的基因療法修復了受損寡樹突細胞的通訊點。為了驗證在小鼠模型得到的實驗結果，研究員們從與小鼠相同的 SHANK3 基因突變而導致自閉症的女孩皮膚細胞生成出誘導性多能幹細胞（induced pluripotent stem cells）。他們從這些幹細胞中提取了具有相同基因特徵的人類寡樹突細胞，而這些寡樹突細胞也表現出與小鼠相似的損傷。」
▪️自閉症與髓鞘損傷：治療的新契機
Barak 教授總結表示：「在此研究中，我們發現兩種與遺傳性自閉症有關的大腦機制：寡樹突細胞受損與伴隨而來的髓鞘受損。這些發現具有重要臨床與科學意義。從科學角度來看，我們了解到髓鞘缺陷在自閉症扮演重要角色，並確定了導致髓鞘損傷的機制。此外，我們解析出 SHANK3 蛋白的一個新作用：建構與維持對寡樹突細胞（而不僅僅是在神經元中）訊息接收極為重要的受體功能性結合基質。我們發現，與普遍觀點相反，非神經細胞有著重要作用，不僅僅是為神經元提供結構性支持的被動角色。從臨床角度來看，我們驗證基因療法能夠顯著改善自閉症小鼠大腦中寡樹突細胞的發育與功能。這個研究成果將為開發人類基因治療方法帶來希望，冀望能夠改善大腦髓鞘生成過程。此外，藉由了解到髓鞘損傷在自閉症扮演的重要角色，將為理解自閉症背後的大腦機制開闢了新的可能性，也為未來的治療方法發展奠基。」
資料來源：
- https://english.tau.ac.il/research/genetic-autism-mechanism
- https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adl4573
