噬菌體這類病毒是地球上含量最豐富的生命體；只要有細菌的地方就有它們，當然也包括人類的腸道內。嘗試將這些病毒用於治療傳染病的起源可以追溯到噬菌體首次被發現的20世紀初，但在抗生素出現之後，這個研究方向很快地被冷落了。在新的研究中，魏茲曼的研究人員收集噬菌體來消滅細菌，這些細菌不僅導致傳染病，還會刺激腸道發炎和造成損傷，導致發炎性腸道疾病。

「有成千上萬種不同的噬菌體，它們最大的優勢是每一種都專門攻擊不同類型的細菌」，帶領該研究團隊的魏茲曼系統免疫學系的Eran Elinav教授解釋說：「這讓我們能夠利用噬菌體來專門針對那些導致疾病的腸道細菌。而據我們所知，這是目前第一個『銀彈』方法，有望精確抑制致病的腸道微生物，而不傷害到周圍其他的微生物。」

這項研究是與魏茲曼分子遺傳學系的Rotem Sorek教授合作進行，並由Elinav教授實驗室的博士後研究員Sara Federici、Rafael Valdés Mas和Denise Kviatcovsky博士，以及Sharon Kredo-Russo博士和BiomX 股份有限公司的其他研究人員共同執行。BiomX是一家正在推行這種針對特定致病細菌的新型噬菌體療法的臨床微生物研究公司，該療法是根據魏茲曼研究院的研究為科學根據，並由魏茲曼的技轉公司Yeda獨家授權。

科學家們首先確定了導致人類腸道發炎的確切細菌菌株。他們將健康志願者的腸道微生物相與兩種主要的發炎性腸道疾病（潰瘍性結腸炎和克隆氏症）患者的腸道微生物相進行了比較。分析結果使他們找到了幾種在健康的腸道中沒有發現的細菌菌株，這些菌株大量出現在疾病患者身上，尤其是那些病情惡化的患者腸道中。研究的參與者是從世界不同地區的四個國家（法國、德國、以色列和美國）所招募的，以確保研究結果在任何地方都是正確的（沒有區域性）。他們發現了克雷伯氏肺炎桿菌的幾個菌株可能是造成腸道發炎的因素後，研究人員將這些細菌植入用於研究發炎性腸道疾病的小鼠體內來驗證這個發現。結果發現與腸道發炎症相關的人類克雷伯氏肺炎桿菌菌株使接受這些菌株的小鼠產生了發炎反應和使腸道損傷惡化。

接著研究人員篩選了數千種噬菌體，選擇了大約40種對人體腸道炎症相關菌株最具活性的噬菌體。不過直接應用這些噬菌體是不會有效果的，因為細菌和噬菌體一直以來不斷地進行著軍備競賽，意指細菌不斷發展對噬菌體的抗性。例如CRISPR是一種常見的基因編輯技術，這個技術的原理來自於細菌用來識別和破壞噬菌體DNA的一種保護機制。魏茲曼的科學家們利用他們對這種軍備競賽分子機制的新知，使他們的噬菌體在對抗細菌時占上風。也就是說他們尋找能夠阻止細菌反擊的理想噬菌體組合。根據遺傳圖譜、電子顯微鏡顯示的結構特徵以及廣泛的對各種克雷伯氏肺炎菌菌株（包括對抗生素有抵抗力的菌株）的活性進行篩選，選擇了5種噬菌體組合起來的雞尾酒配方。綜合來說，這5種噬菌體組合能防止對其具有抗藥性並散播出去的細菌突變體出現。

在實驗室培養皿中，這種雞尾酒被證明能夠有效地殺死從腸道炎症病患者身上培養出的克雷伯氏肺炎菌。緊接著在隨後對小鼠的研究中，這種噬菌體雞尾酒明顯減少了由這些細菌菌株引發的腸道炎症和組織損傷，也降低了由炎症疾病引起的死亡率。在模擬人體腸道的實驗室環境中，證明了在這種雞尾酒配方中的兩個具代表性的噬菌體與抗酸劑同時使用時非常穩定。在對18名健康志願者進行的後續的ㄧ期臨床試驗中，發現人體對這些噬菌體的耐受性良好。重要的是，這些噬菌體在人體腸道中持續存在甚至能夠繁殖，同時不會對腸道中其他微生物造成不必要或是非目標的影響或危害。

接著若可在更大的臨床試驗中證明這種噬菌體雞尾酒是安全和有效的，它可能成為開發新療法的科學基礎，不僅是發炎性腸道疾病，還包括其他已知受腸道微生物影響的疾病，例如肥胖症、糖尿病、神經退化性疾病、甚至可能是癌症。

Elinav教授表示：「我們的最終願景是開發出針對各種疾病的客製化療法，在這種療法之下，每個病人腸道細菌中的致病菌株將會被辨認出來，而噬菌體雞尾酒會設計成專門殺死這些致病菌株的良藥。」

資料來源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/viruses-fight-disease