解鎖碳鍵的立體密碼：一場改寫有機合成的化學革命
在有機化學的世界裡，化學家就像分子建築師。他們不只要拼出正確的「零件組合」，還要在三維空間中精準擺放每一個原子。這種對「立體化學」的掌控能力，往往決定了一個分子是否有藥效、能否參與生物反應，以及是否穩定存在。近幾年，由以色列理工學院（Technion）化學學院lan Marek教授及其博士生Kaushalendra Patel所領導的研究團隊，在有機立體化學領域取得重大突破。他們成功開發出一項創新方法，能夠在非環狀分子的單分子親核取代反應（unimolecular nucleophilic substitution，SN1）中精準控制立體結構，為有機合成帶來新的方向。
打破SN1反應的「隨機性」
要理解這項突破的意義，得先回顧SN1反應的本質。它是一種經典的有機化學反應機制，常見於碳原子與其它原子交換結合的過程中。然而，SN1的中間產物是一種被稱為碳正離子（carbocation）的不穩定結構，它的形狀幾乎自由旋轉，導致最終生成的分子方向往往是隨機的。也就是說，化學家難以控制哪個取代基位於哪一側。對於藥物合成化學家來說，這是一個巨大的障礙。因為分子在三維空間中可能呈現「左右手鏡像」的形式，就像左手和右手雖形狀相似卻無法重疊一樣。這樣的結構差異，往往決定了藥物在人體中的活性與安全性。要在如此高自由度的反應中實現精準立體控制，幾乎被認為是不可能的任務。但這正是Ilan Marek教授團隊選擇面對的挑戰。他們在Nature Chemistry期刊發表的最新研究中，展示了他們如何「駕馭」這個看似任性的反應。
鄰側助攻：讓分子自己找到方向
Marek教授團隊的靈感來自一種稱為鄰近參與效應（neighboring group participation，NGP）的概念。簡單來說，他們在分子結構中設計了一個能「幫忙穩定」中間體的鄰側基團。當反應發生時，這個基團暫時參與鍵結，協助引導取代基的進攻方向，使得碳正離子不再隨機地重組，而是被「鎖定」在預期的立體位置上。這項設計可將非環狀SN1反應變成了一個可預測、可控制的反應系統。研究團隊利用這個方法，成功合成多種具有明確立體構型的化合物，包括氟化物、氯化物、溴化物、醚類、硫氰酸鹽以及疊氮化合物等。這些分子不僅在藥物開發中極具應用價值，也能成為其他高價值化學品的關鍵中間體。
這項研究只是Marek教授長期探索碳鍵反應性的其中一步。他多年致力於揭示碳–碳鍵的形成與重組機制，並發展兼具效率與選擇性的合成策略。這些成果不僅在學術界引起高度關注，也為藥物化學與材料設計帶來實際啟發。今年，他再度獲得歐洲研究院（European Research Council，ERC）頒發的Advanced Grant—這已是他第三度獲得這項榮譽。新計畫「StereoCPC」旨在深入研究如何運用碳正離子化學開發具立體選擇性的反應，試圖從根本上重塑有機合成的邏輯與策略。三度獲選ERC，不僅象徵國際對他研究創新的高度信任，也突顯其在化學思維上的開創性。Marek教授的研究代表的不只是技術突破，更是一種思維革新。傳統化學家多半順應反應的自然傾向，而他選擇重新定義規則，讓分子的命運可以被「設計」。這種觀念的轉變，標誌著合成化學正邁向智慧化與精準化的新時代。未來的有機合成不再只是尋找新催化劑，而是能在原子層級上規劃反應路徑，讓每一個鍵結的生成都像演算法一樣可控。
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