最新國際臨床介入研究發現，特定飲食模式可能透過改變葉酸代謝與基因表現，進一步影響人體的代謝與心血管健康。這項發表於《Clinical Nutrition》的研究，由以色列內蓋夫本．古里安大學（Ben-Gurion University of the Negev）Iris Shai教授與Hila Zelicha Peer博士發表，並與德國萊比錫大學（Leipzig University）、萊比錫代謝中心（Leipzig Center of Metabolism, LieCeM）及美國哈佛大學研究團隊合作。研究團隊指出，部分來自植物的營養素不必直接改變DNA序列，透過改變營養攝取調整細胞內的生物化學路徑，影響基因表現。更重要的是，這類調控具有可逆性; 從表觀遺傳學的角度來看，就像使用一支「表觀遺傳鉛筆」（epigenetic pencil），可以在不改變DNA本身的情況下，調整基因的活性。

研究顯示，遵循「綠色地中海飲食（Green Mediterranean diet, Green-MED）」的參與者，血液中的葉酸濃度明顯高於採取傳統地中海飲食，以及遵循一般健康飲食指南者。葉酸濃度升高在人體中並不只是代表「攝取了更多葉酸」。研究人員發現，增加的葉酸濃度可能進一步促進了人體的單碳代謝（one-carbon metabolism）。在人體中，這是一條重要的生化代謝路徑，參與DNA甲基化等作用，能調控基因表現、維持DNA穩定性，同時與整體代謝健康息息相關。

綠色地中海飲食是一種富含多酚的飲食模式，除了著重於植物性食物，也包含綠茶、核桃，以及每天飲用水生植物「Mankai（Wolffia globosa）」製成的飲品，同時減少紅肉與加工肉品攝取。研究發現，採取這種飲食方式後，參與者的血清葉酸濃度顯著增加。進一步分析顯示，較高的葉酸濃度與多項健康指標改善有關，包括胰島素敏感性（HOMA-IR）提升、發炎指標介白素-6（IL-6）降低、三酸甘油脂／高密度脂蛋白膽固醇（TG/HDL）比值改善，以及內臟脂肪和肝臟脂肪降低。

這項研究也為近年興起的「營養體學（Nutri-Omics）」提供新的證據。此領域探討人體基因差異如何與飲食及營養素產生交互作用，進而影響代謝與健康。在眾多基因中，研究團隊特別針對MTHFR基因的一種常見基因變異rs1801133進行研究。MTHFR是負責製造參與葉酸代謝的重要酵素，而這項基因變異可能降低酵素活性。帶有兩個風險型等位基因的TT基因型者，其葉酸代謝能力可能較弱，並與較低的葉酸濃度相關。

研究發現，雖都是攝取Mankai，Mankai攝取量較低的TT基因型參與者，其Framingham心血管疾病風險評分反而上升。相較之下，同屬於TT基因型、但高度遵循飲食規則、食用富含Mankai的綠色地中海飲食者，心血管疾病風險評分平均降低了7.74分。這項結果顯示先天的代謝問題並不一定完全決定最終的健康狀態；飲食行為可能與遺傳特徵產生交互作用，部分抵銷特定基因變異所帶來的代謝風險。

這篇研究中最引人注目的發現之一，來自轉錄體分析（transcriptomic analysis）的結果。研究人員發現，當TT基因型參與者增加植物性營養素攝取後，細胞似乎會啟動一套適應性生物反應，重新調整葉酸代謝相關機制。血液中的mRNA分析結果顯示，部分替代性的葉酸代謝路徑基因明顯活化，包括MTHFD2與DHFR。這些基因的表現量增加，可能補償先天MTHFR酵素活性較低的問題，使細胞能更有效利用飲食中的葉酸。換句話說，即使天生在葉酸代謝上存在較不利的基因變異，適當的營養介入可促使細胞啟動其他代謝途徑，彌補原本較弱的生化反應。

這項發現也為先前DIRECT-PLUS臨床試驗中觀察到的健康效益提供了可能的機制解釋。過去研究顯示，綠色地中海飲食有助於改善血糖控制、降低內臟與肝臟脂肪，並改善心血管及部分腦部老化相關指標。此次研究進一步指出，葉酸可能是其中重要的代謝節點，透過參與單碳代謝與DNA甲基化，在不改變DNA序列的情況下調節基因活性。這些結果也支持「精準營養」的概念，顯示健康飲食的選擇未來可能進一步考量個人的基因與代謝特徵。

Mankai是這套代謝變化的重要營養來源。這種浮萍科水生植物（Wolffia globosa）富含蛋白質、必需胺基酸、膳食纖維、礦物質及天然葉酸，且葉酸具有良好的生體可利用率。研究發現，Mankai攝取量較高者不僅葉酸濃度較高，轉錄體變化及健康指標的改善也較為明顯，顯示Mankai可能是綠色地中海飲食產生相關效益的重要因素。不過，由於綠色地中海飲食包含多種植物性食物與營養素，目前仍無法確認Mankai是造成這些健康效益的唯一原因。

來自萊比錫大學與萊比錫代謝中心的研究人員，在這項研究的分子遺傳分析中扮演要角。Maria Keller博士與Peter Kovacs教授共同主持營養基因體學（nutrigenomics）及轉錄組研究，協助研究團隊辨識不同基因型對綠色地中海飲食的反應差異，並解析葉酸參與的代謝機制如何與健康效益產生關聯。

研究主持人、內蓋夫本．古里安大學Iris Shai教授，表示他們的研究結果顯示，富含綠色植物性食物的飲食，可能影響與心臟代謝健康相關的葉酸代謝路徑。他們觀察到葉酸濃度、內臟脂肪下降以及基因反應性之間的關聯，進一步強化了個人化營養的科學基礎，也推進了營養體學的發展。Shai教授指出，這些結果意味著葉酸可能不應只被視為「缺乏與否」的營養指標，也可能是一種反映飲食品質、細胞代謝狀態，以及人體啟動保護性代謝與表觀遺傳機制能力的生物標記。

論文第一作者、目前於加州大學洛杉磯分校（UCLA）David Geffen醫學院從事博士後研究的Hila Zelicha Peer博士表示，葉酸過去主要被視為營養缺乏的指標，但此次研究顯示，它也可能反映植物性飲食品質及人體對飲食介入的代謝反應。轉錄體分析進一步發現，像Mankai這類高生體可利用性的植物性食物，可能促進細胞的適應性反應，協助補償先天的代謝差異。

整體而言，這項研究讓「吃什麼」與「基因如何運作」之間的關係更加清晰。研究結果並非意味著飲食可以改變DNA，而是營養素可能透過代謝及表觀遺傳機制改變基因被使用的方式。未來若能進一步釐清不同基因型、營養素與代謝路徑之間的交互作用，或許能讓營養指南從「大家吃一樣的健康飲食」，逐步走向根據個人基因與代謝特徵量身打造的個人化營養策略。

資料來源：

https://www.bgu.ac.il/en/news-and-articles/green-mediterranean-diet-rewires-folate-pathways/