克氏循環在維持生命方面扮演著非常重要的環節，全球高中的生物課程都會教導這個代謝途徑。這個代謝循環紀載了地球上生命演化的歷史性時刻：從無氧轉換到有氧的狀態下產生能量。1953年諾貝爾獎授予了猶太裔德國生物化學家Hans Krebs，他發現了這個又被稱為檸檬酸循環的代謝途徑；這個經典的循環圖至今仍然是細胞生物學的基石。因此，當以色列魏茲曼科學研究院（Weizmann Institute of Science）Elazar Zelzer教授實驗室中的Lia Heinemann-Yerushalmi博士發現到可以在這張圖上增添一個新的途徑時，她感到很震驚，「克氏循環在所有的生物化學教科書中都有介紹。能在這個經典的圖上添上幾筆確實令人激動」。
為了更容易瞭解Zelzer團隊的發現，我們必須回到過去：很久之前在我們星球上生活的第一批生物利用一個叫做糖解的過程來分解糖產生能量。這種原始的代謝途徑不需要氧氣，並仍存在於從細菌到人類的現今生物當中。隨著地球上生命的演化，產生能量的代謝也在演化。依賴含氧環境的克氏循環出現了。這個嶄新的循環所產生的能量是糖解作用的18倍，這使它能夠支撐更複雜、更精密的生命形式。然而克氏循環並沒有取代糖解作用成為一種能量生成的唯一方法，相反地，它們同時存在於演變的生命形式中，使細胞能夠在兩者之間交替進行，以適應不同的情況和環境。此外，某些身體組織和發育過程需要在低氧條件下運作，因此主要依靠糖解作為能量來源。
魏茲曼分子遺傳學系的Zelzer實驗室其實不是以研究代謝途徑為主的實驗室；他們平常專注於骨骼和骨架的發育。事實上，他們對糖類分解的興趣最初是因為研究軟骨相關問題而激發出的。軟骨是需要在低氧條件下發育的身體組織之一，利用糖解來產生能量。由Lital Bentovim博士帶領的研究小組試圖了解為什麼低氧的條件更適合軟骨組織，以至於它「拒絕」了氧氣供應所帶來的能量優勢。
為了研究這個問題，研究人員試圖干擾小鼠胚胎的細胞呼吸過程，使其軟骨細胞透過克氏循環而非糖解產生能量。為此他們開發了一種不能表現丙酮酸脫氫酶激酶（或PDK蛋白）的小鼠胚胎遺傳模型：這是一個負責調節分解糖的代謝途徑的酶家族。結果完全出乎意料，儘管缺乏調節細胞呼吸的酶，胚胎卻仍然正常發育。研究人員隨即意識到，難怪這些胚胎能夠發育正常，因為不同呼吸途徑之間的交替調節在即便缺乏了那個被認為對調節過程至關重要的蛋白質的情形下仍然保留了下來。
就他們關於軟骨組織的研究而言，這意味著研究人員已經走進了死路。然而當時為Zelzer實驗室學生的Heinemann-Yerushalmi無法停止思考這些令人驚訝的發現，並堅持要弄清其代謝來源。她的決心帶領研究小組繼續調查。這使他們在大家認為已經熟知的領域有了新的發現。科學家們在克氏循環中發現了一個備用系統。研究人員證明，在沒有PDK家族酶的情況下，一種叫做支鏈酮酸脫氫酶的酶（或BCKDK）會「介入」其中。在此之前，BCKDK因其參與另一個看似獨立、負責分解支鏈氨基酸的代謝途徑而聞名。
除了在基礎科學方面有新的突破，這些發現可能對理解和治療許多細胞代謝狀態變化相關的疾病有影響。在過去的二十年裡，研究表明PDK酶參與了癌症、糖尿病等代謝性疾病和亨丁頓氏症等退化性神經疾病。這個發現為開發各種目的為抑制PDK酶活性的新藥奠定了新的基礎。由於療效低下以及缺乏能夠對其效果進行全面生理評估的遺傳模型，使得這些藥物的使用受到了限制。魏茲曼的新研究可能解釋了現有藥物效力低下的原因，並為開發更新和更有效的療法帶來了新的契機。
資料來源：
https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/rewriting-classics
