大腦如何保持冷靜？ - NMDA受體在神經穩定性中扮演的關鍵角色
以色列臺拉維夫大學（Tel Aviv University）的研究人員發表了重要突破：NMDA受體（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）長期以來認為是負責學習與記憶的主要區塊，在維持大腦活動穩定方面也發揮著關鍵作用。NMDAR訂定了神經網絡的「基準」活動等級，確保大腦在不斷變化的環境與生理條件下仍能維持穩定功能。這項發現可能為憂鬱症、阿茲海默症與癲癇等與神經穩定性受損相關的疾病帶來全新的治療策略。
該研究由醫學與健康科學學院Inna Slutsky教授的實驗室主導，主要研究人員包括該校神經學所、以及來自以色列海法大學（University of Haifa）的研究人員。該研究已發表於國際知名期刊《Neuron》。
「近幾十年來，神經科學研究主要聚焦於神經元突觸連結的變化，如何促進訊息編碼、記憶與學習，」Slutsky教授表示。
本研究綜合運用了不同的研究方法：
- 電生理記錄：測量培養細胞（體外in vitro）與活體小鼠（體內in vivo）海馬迴神經元的活動變化。
- 藥理干擾：以特定藥物影響NMDAR，觀察神經活動如何變化。
- 計算模型（in silico）：模擬神經網絡中的動態變化。
透過這些技術，研究人員揭示了NMDAR在穩定神經網絡活動方面的作用。
Ruggiero博士利用Slutsky實驗室開發的「雙重干擾」（dual perturbation）技術，深入探討NMDAR在神經元細胞株中的作用。她解釋：「首先，我們以氯胺酮（ketamine，或稱K他命，一種已知的NMDAR阻斷劑）處理神經元。一般而言，神經網絡在短暫擾動後會藉由補償機制自行恢復至原始活動等級。但當NMDAR被阻斷時，神經活動會無法自行恢復而維持在低等級。接著在NMDAR被抑制的情況下，我們進一步阻斷另一種受體。這次神經活動仍能恢復，但回復到的是由氯胺酮重新設定的較低基準值，而非原始等級」。這項發現證明，NMDAR是設定與維持神經網絡活動基準的關鍵因子，並暗示NMDAR阻斷劑不僅透過突觸可塑性影響行為，也可能改變神經穩態的設定點。
基於這項突破，研究人員進一步探討NMDAR如何調控基準設定的分子機制，並發現NMDAR活性促使鈣離子（Ca²⁺）啟動eEF2K-BDNF訊號通路，而該訊號通路先前已被證實與氯胺酮的抗憂鬱效果有關。
NMDAR如何設定大腦活動基準
研究人員進一步研究NMDAR是否對活體動物的海馬迴活動基準具有相同影響。然而，這項研究面臨一項重大技術挑戰：如何精準施用NMDAR阻斷劑至海馬迴，而不影響其他大腦區域，同時長時間記錄個別神經元的活動。
「過去的研究多以全腦注射方式施用NMDAR阻斷劑，導致結果變異大、甚至相互矛盾，」一位研究人員解釋。「為了解決這個問題，我們開發了一種新技術，結合局部藥物灌注與長期神經活動記錄海馬迴神經活動狀況。我們發現，當NMDAR被抑制時，海馬迴的神經活動明顯下降，且無法像其他藥物影響下那樣進行補償性恢復。這進一步證實，NMDAR在活體動物中確實負責設定海馬迴的活動基準。」
研究團隊的數學家透過計算建模，探索神經穩定性是否由整體神經網絡維持，或是由單一神經元自行調節。他表示：「透過分析實驗數據，我們發現穩定性主要存在於神經網絡層級，而非單一神經元。模擬結果顯示，透過多個神經元的活動平均化，可提升計算效能，例如降低雜訊並增強訊號傳播。然而，個別神經元的活動漂移仍需進一步研究，以了解其功能意義。」
Slutsky教授補充：「我們已知氯胺酮可阻斷NMDAR，並於2008年獲FDA核准為快速抗憂鬱劑。不同於傳統抗憂鬱藥物（如Cipralex、Prozac），氯胺酮能迅速發揮作用。然而其具體機制一直不清楚。我們的研究顯示，氯胺酮可能透過降低過度活躍的腦區（如側韁核lateral habenula）的活動基準，而非干擾神經穩態，來發揮抗憂鬱效果。」
這項發現不僅有助於重新理解憂鬱症的神經機制，也可能為未來開發更精確、更有效的治療方法奠定基礎。
資料來源：
https://english.tau.ac.il/research/brain-stability-nmdar
