即便疫苗正引領世界走向後疫情時代的常態，持續研發有效藥物以對抗不斷突變的SARS-CoV-2病毒仍是必需的。在一項發表於《自然微生物學》的最新研究中，以色列魏茲曼科學研究所和法國巴斯德研究所，以及美國國衛院的研究人員提出了一個新型的治療方式。與其針對讓病毒進入人體細胞的病毒蛋白，研究者把重點放在提供病毒入侵機會的人體細胞膜。透過先進的人工演化技術，研究人員製造了「超級塞子」分子，實際堵住細胞膜的進入點，從而防止病毒附著在細胞上並進入細胞。
大多數對抗SARS-CoV-2的療法（包括既有疫苗）都是針對病毒外膜上所謂的棘蛋白（s蛋白）。然而棘蛋白容易突變，使這些療法的功效被削弱。魏茲曼研究所生物分子系Gideon Schreiber教授指出，正因病毒會不斷演化，研究團隊轉將注意力放在不會演化的人體受體ACE2上，ACE2即是病毒的進入點。如此一來，新療法便不會受到新出現的變異株影響。病毒變異株正是對防疫工作最主要挑戰之一。
ACE2附著於肺上皮細胞和其他組織的細胞膜上，是一種對調節血壓很重要的酶。單單阻斷這一受體以防止SARS-CoV-2進入的策略儘管誘人，然而任何此類方式都不可影響到ACE2本身原有的功能。Schreiber主持實驗室專門研究蛋白間交互作用，他們著手研發一種很小的蛋白分子，比SARS-CoV-2更好地與ACE2結合，但又不會影響到ACE2的酶活性。
Schreiber的博士後研究員Jiří Zahradník帶領的研究人員首先是確定SARS-CoV-2的受體鍵結區，也就是棘蛋白上相對短的結構單元序列、實際與ACE2相結合之處，然後再利用這個受體鍵結區作為反過來對付病毒的武器。Zahradník使用Schreiber實驗室研發出的「試管內演化」方式，對一個基改麵包酵母菌株進行幾輪的人工演化。由於酵母可輕易被操縱修改，Zahradník便能快速篩選百萬個人工演化過程大量累積的突變，這是個能以更快的速度模仿自然演化的途徑。研究人員的終極目標是要找到一種對於ACE2會遠比病毒株「更黏」的小分子。
在此篩選的過程，Schreiber團隊提出了有力的證據支持SARS-CoV-2經突變強化與ACE2的結合後會變得更具傳染性的假設。研究人員發現在第一輪的選擇後，實驗室裡就產生了較具傳染性的變異病毒株，其受體鍵結區模仿與自然演化形成的突變，包括英國變異株（Alpha）、南非變異株（Beta）和巴西變異株（Gamma）。然而出乎意料的是，當下廣泛肆虐的印度變異株（Delta）並非使用同樣的方法，而是靠著規避免疫系統檢測來提高傳染性。
Zahradník最終分離出一個小的蛋白片段，其結合ACE2的能力比其原始受體鍵結區還強一千倍。這個「超級塞子」與ACE2完全契合，而且可保持ACE2的酶活性。此外，由於此分子結合力強，僅需很低的濃度便能達到理想的阻斷效果。
為了研發可讓該分子作為藥物使用的潛在傳遞方式，魏茲曼研究所跨科系研究人員合作研發基於氣膠原理的噴霧，方便病患吸入此分子。截至目前，美國國衛院的研究人員已在感染了SARS-CoV-2的倉鼠體內測試此配方。初步結果顯示此治療明顯減輕疾病症狀，表明其有可能是種潛在藥物，不久的將來計畫續於美國國衛院進行更多的臨床前研究。
資料來源：
https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/putting-super-cork-coronavirus
