「非常時期要用非常手段」，但不論是誰說了這句話，絕對想不到它在非常微觀的世界裡居然也能非常正確。在大約半個世紀之前，科學家們發現當細菌為了抵抗致命威脅而走投無路的時候，它們會啟動一種稱為SOS反應的遺傳程式，這個步驟非常危險卻很有效。以色列魏茲曼科學研究院（Weizmann Institute of Science）的研究人員最近發現當癌細胞不顧一切地抵抗抗癌藥物時，它們會啟動類似SOS反應的機制。研究人員接著想出了一種對抗SOS反應的方法，在小鼠身上阻斷了這種機制。也許有一天，這個方法可能會被開發成一種適用於人體的抗癌療法。

由魏茲曼免疫學和再生生物學系的Yosef Yarden教授所領軍的團隊在研究一種匪夷所思的的肺癌亞型，這種肺癌會發生在非吸煙者身上。而這些癌症特別的地方不僅是因為他的發生與吸煙無關，而且這種肺癌的發病率在世界上不同的地理區域有著很大差異，例如在以色列和美國它們約佔所有肺癌的12%，但在東亞卻佔了35%以上。

於初始階段時，這些癌症可以得到有效的治療。它們的細胞在上皮生長因子受體（EGFR）基因中存在著突變，而這些突變已經可以被許多藥物成功治療。但在大約一年後，這些藥物就會因為腫瘤產生了抗藥性而不再起作用。次生突變使腫瘤能夠逃離藥物對它們的威脅。患者通常會接著改用第二代和後來的第三代藥物治療，不過在每一輪治療之後，腫瘤最終還是會對藥物產生抗性。

Yarden教授說：「我們想瞭解這種抗藥性背後的機制，使我們能夠學習如何預防抗藥性的產生」

他從細菌學中獲得了啟發，或者更具體地說是從細菌的SOS反應研究中得到了靈感。克羅埃西亞的生物學家Miroslav Radman博士於1975年首次描述了這個應急系統，它促使細菌在它們的DNA中產生大量的突變，以應對突然出現的生命威脅，例如接觸到有毒化學物質、抗生素或紫外線等等。

「當SOS反應被發現時，科學家們起初很難相信這個發現」，Yarden教授表示。「細菌真的能夠故意製造這麼多突變嗎？這些突變畢竟會使生物體面臨巨大的風險。不過SOS反應只有在細菌瀕臨死亡時才會啟動，所以這樣風險會因爲至少有些突變體產生對危機的抵抗力而有了回報。」

這個研究方向現在被證明別具成效。Yarden教授及其同事發現，在抗癌藥物的攻擊下，非吸煙者的肺部腫瘤透過一種類似於細菌中SOS反應的機制而產生抗性。這個結論是在組織培養和小鼠實驗中得出的，由當時在Yarden教授實驗室的研究生Ashish Noronha博士領導，與以色列、歐洲和美國的醫生與科學家所組成的大型研究團隊合作。

研究人員揭發了癌症版本的SOS反應在分子層面的運作細節：當癌細胞被大量殺死時，它們留下的碎片觸發了倖存者的一種機制，即替換負責複製DNA的酶。DNA的複製不再由具有高保真能力的酶來執行，而是由另一種低保真能力的新酶來負責，它們故意馬虎行事，在細胞分裂期間引入許多新的突變。不僅如此，還有另一種機制是透過干擾四種複製DNA時所必須的核苷酸（A、T、G和C）的供應量來促成突變。這種機制使一對核苷酸（A和G）的供給異常地比另一對核苷酸來的多，這不可避免地導致複製過程中發生錯誤。

最重要的是，研究人員還設法確定了癌症SOS反應的調節中樞：一種叫做AXL的細胞表面受體。它不僅是一個感測器來接收發送自垂死癌細胞的信號，而且還是一個主開關來啟動突變的產生。而且它的速度很快：在一年之內，腫瘤中的所有細胞都可能藏有產生抗性的突變。

有了這些知識，研究人員開始尋找阻斷癌症SOS系統的方法。他們發現透過消除腫瘤細胞中的AXL受體可以防止抗性的出現。Yarden教授說：「這是一個神奇的時刻：我們知道我們應該尋找一種能使這種受體失效的療法」。

然而這項任務被證明比預期的要困難。研究人員創造了一種能阻斷小鼠體內AXL的抗體，但它未能帶來足夠的效果，無論是單獨使用還是與Tagrisso（一種用於治療EGFR突變引發的肺癌的主要藥物）一起使用。只有當研究人員給小鼠提供三重治療：抗AXL抗體、Tagrisso和另外一種抗癌藥物Erbitux（從Yarden教授和已故的 Michael Sela教授的研究基礎上開發出來的藥物）時，腫瘤才無法產生抗藥性並被永遠地被消除了。

生產有效且適合人體版本的抗AXL抗體，並在臨床試驗中測試這種三聯療法可能需要相當長的時間。但在未來，該研究的發現十分有希望能夠帶來一種治療非吸煙者肺癌的新療法，或許還包括了其他對現有藥物容易產生抗性的癌症亞型。

資料來源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/desperate-cancer-cells