攝護腺癌是男性最常見的癌症之一，多數患者腫瘤生長高度依賴男性荷爾蒙，也就是雄性激素（androgens）。當前對於攝護腺癌的標準治療流程，便主要是降低體內雄性激素濃度，或阻斷其作用以抑制癌細胞生長。然而許多患者在接受治療一段時間後，癌細胞會逐漸產生抗藥性，最終導致疾病復發，成為臨床治療的一大挑戰。
如今一項發表於《EMBO Molecular Medicine》的最新研究，發現了這類抗藥性背後的重要成因，並提出新的治療策略。由以色列魏茲曼科學研究所（Weizmann Institute of Science）以色列獎得主Yosef Yarden 教授率領的國際研究團隊發現，約有一半的攝護腺癌帶有一種常見的基因融合（gene fusion）變異。這樣的基因變化讓癌細胞不再完全依賴雄性激素，而是改以另一種人體天然存在的類固醇荷爾蒙，皮質醇（cortisol），作為持續生長的新動力。
研究團隊進一步利用人類攝護腺癌小鼠模型，證實若同時針對雄性激素訊號與皮質醇作用進行治療，可長期抑制腫瘤生長，並延長小鼠存活時間。這項成果顯示，對於帶有這種基因融合的患者而言，合併治療可能會成為新的治療策略。
此外，這項研究也提出一項重要的臨床警訊。目前部分晚期攝護腺癌患者會使用類固醇藥物治療，但最新研究指出，若腫瘤帶有這種基因融合，類固醇治療反而可能促進癌細胞生長。
從基因融合到抗藥性：癌細胞如何找到替代生長路徑
為了進一步釐清這項基因融合如何導致治療抗藥性，研究團隊分析了與美國馬里蘭州貝什斯達（Bethesda）的美國國家癌症研究院（National Cancer Institute）合作取得的人體患者資料，進一步揭開基因融合如何導致治療抗藥性的機制。
研究發現，基因融合後會產生一種特殊蛋白質，能與醣皮質素受體（glucocorticoid receptor），也就是皮質醇受體結合，進而啟動促進癌症生長的基因，使腫瘤得以逃避標準的荷爾蒙治療。
在正常情況下，雄性激素訊號會抑制這條路徑；當治療阻斷雄性激素作用後，癌細胞便會啟動另一條由皮質醇驅動的替代路徑，持續維持生長。
更重要的是，研究團隊證實，只要抑制醣皮質激素受體，或降低皮質醇訊號傳遞，就能抵銷這種效果。在實驗模型中，將這類治療方式與標準抗雄性激素療法合併使用，其抑制腫瘤的效果明顯優於任一種單獨治療。
Yosef Yarden 教授表示，這項研究顯示，帶有基因融合的患者有望從合併治療中獲得更好的療效，也凸顯了基因檢測在未來治療決策中的重要性。他指出美國食品藥物管理局（FDA）最近已核准一款醣皮質激素受體抑制劑用於治療卵巢癌，而該藥物在此次小鼠研究中，同樣展現抑制攝護腺癌生長的潛力。若未來能在臨床試驗中獲得證實，這類藥物有望成為攝護腺癌治療的新選擇。這項研究不僅揭開攝護腺癌抗藥性的分子機制，也為精準醫療提供新的方向。未來若能結合基因檢測與個人化治療，醫師將有機會更早辨識高風險患者，並制定更有效的治療策略，提高治療成功率，改善患者的長期預後恢復情況。
資料來源：
https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/novel-molecular-marker-may-improve-prostate-cancer-treatment
