阿茲海默症並非等到記憶力開始衰退時才開始出現。事實上，疾病可能早在患者或家屬察覺任何症狀之前，就已在大腦中悄悄發展多年，甚至數十年。目前科學家面臨的最大挑戰之一，就是如何捕捉疾病最早期、卻往往最難被偵測的病理變化。
目前常用的診斷工具主要針對β-類澱粉蛋白斑塊（amyloid plaques），也就是累積在許多阿茲海默症患者腦內的大型蛋白質沉積物。然而，研究人員認為，同一種蛋白質可能會先形成體積更小的聚集體，而這些聚集體對腦細胞的毒性可能更高。這些微小的聚集體稱為β-類澱粉蛋白寡聚體（amyloid-beta oligomers）。由於體積極小且難以偵測，目前的臨床影像工具往往無法發現它們。
以色列巴伊蘭大學化學系 Shai Rahimipour 教授所開發的一項新技術，正協助突破這項限制。Rahimipour 教授及其團隊研發出一系列獨特的環狀胜肽（cyclic peptides）。這些小型環狀分子能夠辨識並結合β-類澱粉蛋白寡聚體，同時大致不會與較大型的β-類澱粉蛋白斑塊結合。加上螢光標記或放射性銅標記後，這些分子便能協助研究人員在腦組織中看見過去難以偵測的有毒蛋白質聚集體。這項技術在近期刊登於《Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association》的一項國際研究中扮演關鍵角色。研究由紐約西奈山伊坎醫學院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）主導，並與巴伊蘭大學及加拿大的研究團隊合作完成。
研究團隊使用一種特殊的小鼠模型。這種小鼠會產生大量可溶性的β-類澱粉蛋白寡聚體，卻不會形成一般與阿茲海默症相關的大型β-類澱粉蛋白斑塊。這使研究人員能夠將焦點從「斑塊」本身移開，直接觀察這些較小的非纖維狀聚集體（non-fibrillar aggregates, NFAs）究竟會對腦部造成什麼影響。
研究人員利用 Rahimipour 教授開發的分子探針，成功辨識並分析這些過去難以偵測的蛋白質聚集體，進一步探討阿茲海默症早期腦功能異常，究竟是否主要由β-類澱粉蛋白的非纖維狀聚集體（non-fibrillar aggregates，NFAs）所驅動，而不一定是由大型斑塊直接造成。
研究結果顯示，在荷蘭型（Dutch-type）轉基因小鼠中，這些蛋白質聚集體會隨年齡逐漸累積，並造成明顯的突觸前功能異常，包括神經傳導物質再補充功能下降，以及粒線體活性降低。高解析度影像技術與單細胞 RNA 定序結果顯示，這些聚集體會干擾神經元代謝與蛋白質轉譯，但未引發典型的神經發炎反應。研究也指出，這些尺寸低於一般顯微觀察尺度、難以偵測的有毒結構，與記憶喪失的關聯可能比可見斑塊更為密切。
研究結果顯示，β-類澱粉蛋白寡聚體可能在疾病非常早期便開始損害腦細胞。它們會干擾粒線體功能，而粒線體正是為神經細胞提供能量的「能量工廠」；這些寡聚體同時也會干擾神經元之間的訊息傳遞。這些影響甚至在明顯的神經發炎反應出現之前，就已經開始發生。這些結果為了解傳統病理標記出現之前，早期突觸功能如何失常，提供了新的研究架構。Rahimipour 教授表示，研究團隊長期致力於開發能夠偵測與阿茲海默症最早期病程密切相關之β-類澱粉蛋白型態的工具。這項研究顯示，他們所開發的技術有助於揭露過去一直未被發現的疾病機制，因為現有診斷工具無法看見這些具有毒性的寡聚體。
近期核准的抗β-類澱粉蛋白治療藥物，包括 Lecanemab 與 Donanemab，主要針對β-類澱粉蛋白相關病理，臨床治療與療效評估也高度依賴相關生物標記。
然而，如果具有毒性的寡聚體比斑塊更早出現，甚至可能在斑塊減少後仍持續存在，那麼直接偵測這些寡聚體，將有助於醫師與研究人員更清楚掌握疾病進程，並評估治療是否真正發揮效果。研究也強調，目前僅以可見斑塊為標的的治療，可能會忽略這些具有毒性、卻難以偵測的非纖維狀結構。因此，研究作者認為，要取得治療成效，可能必須全面清除所有型態的β-類澱粉蛋白，包括這些難以捕捉的非纖維狀變體。此外，更早偵測這些變化，也可能有助於在症狀尚未出現的無症狀階段辨識患者。未來可望藉此更早介入、更精準地篩選臨床試驗受試者，並建立更敏感的新療法評估方式。
Rahimipour 教授目前正積極推動這項技術的臨床轉譯。他與研究團隊共同創立新創公司 ApexBio，運用環狀胜肽平台開發阿茲海默症的診斷與治療技術。目前該公司正進行進階臨床前研究，目標是進入第一期人體臨床試驗階段，並正在進行第二輪募資，以加速技術開發。此外，這項技術也已被北美多個研究實驗室採用，顯示國際間對β-類澱粉蛋白寡聚體的研究興趣日益增加，也反映其被視為阿茲海默症研究中最具潛力的前沿方向之一。透過協助科學家看見過去難以觀察的病變，巴伊蘭大學開發的這項技術，可能讓研究人員更接近了解阿茲海默症最早期的發病機制，並朝向更早診斷與治療的目標邁進。
資料來源：https://www.biu.ac.il/en/article/584659
