造血幹細胞就像人體的「血液工廠」，是位於骨髓中的關鍵細胞，負責製造人體所需的血球與免疫細胞。來自以色列內蓋夫本・古里安大學（Ben-Gurion University of the Negev，BGU）的最新研究，發現受到沙門氏桿菌長期感染會嚴重損害這些造血幹細胞。研究同時發現這種損傷是完全可逆的。只要以有效的抗生素療程清除感染，受損的造血幹細胞就能恢復健康，重新取得製造血球與重建造血系統的能力。這項研究發表於《細胞報告》（Cell Reports），由BGU健康科學學院Shraga Segal微生物學、免疫學與遺傳學系的Roi Gazit教授與Ofir Cohen博士共同發表。
長期感染對造血系統造成的隱藏代價
科學家早已知道，短期受到細菌感染可能暫時干擾人體製造血球的能力。當細菌感染持續存在、並演變成慢性疾病時，究竟會對成年人的幹細胞造成何種影響，一直很難深入研究。研究團隊利用長期受到沙門氏菌感染的動物模型發現，持續感染會讓整個身體承受巨大的生理壓力，包括體重下降，以及因免疫系統持續對抗細菌而導致的脾臟腫大。更重要的是，感染僅僅14天後，造血幹細胞幾乎喪失所有原本的生理功能。當研究人員將這些受感染的「病態」幹細胞移植到其他宿主體內時，它們完全無法重新建立健康的造血系統，更無法在新的宿主體內成功定殖。
為什麼造血幹細胞會失去功能？
為了找出背後的原因，研究團隊利用先進的單細胞基因體分析技術，逐一檢視感染前後造血幹細胞的分子狀態。在健康的人體中，超過90%的造血幹細胞通常處於完全休眠的狀態，也就是所謂的「靜止狀態」。這種安靜的狀態其實是一種保護機制，可以避免幹細胞因過度分裂而累積基因損傷與細胞耗損。分子遺傳分析顯示，慢性沙門氏菌感染會迫使這些原本「沉睡」的幹細胞進入一系列危險的惡性循環。首先是幹細胞被迫進入超速運轉。感染會大量喚醒原本處於休眠狀態的造血幹細胞，迫使它們持續分裂、複製。這種長時間處於高負荷運作的狀態，最終會讓幹細胞陷入疲憊與功能衰退。第二是血球製造失去平衡。受到壓力的造血幹細胞會改變原本的分化方向，過度製造某些與發炎反應有關的白血球，於是犧牲了正常、均衡的血球供應。換句話說，感染不只是讓造血幹細胞「變累」，還會讓整個造血系統的生產線失去平衡。最後是讓細胞陷入發炎與壓力狀態。研究進一步發現，這些幹細胞內部的基因活動顯示細胞充滿與嚴重壓力、發炎反應及細胞損傷相關的分子訊號。原本應該保持安靜、長期維持造血能力的幹細胞，被迫進入一種持續應對危機的高壓緊繃狀態。
抗生素竟能讓受損幹細胞重新恢復
這項研究最令人振奮的發現，是當細菌感染被清除後，骨髓竟然能迅速且完整地恢復。研究人員以能夠根除沙門氏菌感染的抗生素療程進行治療後，動物的整體健康狀況迅速改善：體重恢復正常，原本腫大的脾臟也逐漸縮小至正常大小。針對骨髓進行分析則證實，抗生素治療成功消除了先前由感染引發的細胞損傷訊號。那些原本過度活化、疲憊不堪的造血幹細胞，很快重新安定下來，回到受到保護的休眠狀態。實驗室進一步測試也證實，經過治療後的造血幹細胞完全恢復了功能。它們重新具備重建血液與免疫系統的能力，其效果與從未受到感染的健康幹細胞幾乎相同。
這項研究對骨髓移植及造血幹細胞移植具有重要意義。研究團隊指出，這項發現提供了一項值得注意的新準則：如果捐贈者存在感染，應先治癒感染，並讓造血幹細胞恢復休眠狀態，再進行移植。過去人們可能認為，慢性細菌感染造成的幹細胞損傷一旦發生，就難以逆轉。但這項研究顯示，即使成年造血幹細胞受到嚴重且長期的細菌感染，只要成功清除感染，它們具有完全恢復的能力。研究作者表示，這項成果凸顯了評估捐贈者免疫健康狀況的重要性。對於需要接受造血幹細胞移植的患者而言，確保移植細胞處於最佳健康狀態，可能是提高移植成功率的重要關鍵。更廣泛來看，這項研究也發現了造血幹細胞令人驚訝的韌性：即使長時間被迫進入高壓、過度運作的狀態，只要造成壓力的感染源被徹底移除，這些維持人體血液與免疫系統的幹細胞，仍有機會重新回到休眠狀態，恢復原本的造血能力。
資料來源：
https://www.bgu.ac.il/en/news-and-articles/antibiotics-restore-salmonella-damaged-blood-stem-cells/
