免疫系統是為了保護身體而存在，能辨識並攻擊異常或受感染的細胞。然而癌細胞卻會「偽裝」成健康細胞，避免受到免疫細胞的攻擊。近年來，科學家開發出一種突破性療法，能使免疫系統更能有效對抗癌症。
這項療法稱為嵌合抗原受體T細胞療法（chimeric antigen receptor T-cell, CAR T-cell）。研究人員先抽取病人自己的T細胞，在實驗室中進行改造。T細胞屬於免疫系統的前線戰士，改造T細胞讓它們更能辨識並摧毀癌細胞。這個過程包含了數個步驟，首先是活化T細胞，如同受到感染時身體出現的免疫反應。接著萃取T細胞進行基因改造，在其表面植入稱為「嵌合抗原受體」（chimeric antigen receptor s, CARs）的特殊受體，這些抗原受體可以使T細胞辨別特定的癌細胞。緊接著是擴增這些升級版T細胞的數量，最後再將這些「升級版」的嵌合抗原受體T細胞回輸到病人體內。改造過後的嵌合抗原受體T細胞，就像是精準的導彈，能針對特定癌細胞進行攻擊，補足天然免疫系統的不足。
嵌合抗原受體T細胞療法被視為癌症治療的革命性發展，相較於傳統化療，它具有幾項優勢，包括能鎖定特定癌細胞類型的高度精準性；療法使用病人自己的免疫細胞，因此不易產生排斥反應；對於傳統療法無效的一些案例，如白血病與淋巴瘤等血液癌症則展現出突破性的療效。然而，這項療法仍有瓶頸，其中一個關鍵是T細胞常常在實驗室製備時變的疲乏，導致回輸體內後效果無法持久，因而限制了臨床應用的能力。
以色列內蓋夫本-古里安大學（Ben-Gurion University of the Negev）材料工程學系的Mark Schvartzman教授與免疫學系的Angel Porgador教授率領的團隊，努力嘗試解決這個問題。他們研究為何體內自然產生的T細胞充滿活力，而在實驗室中人工催化產生的T細胞卻迅速失去功能。
他們注意到在實驗室中，T細胞通常是用硬質塑膠微珠搭配活化分子誘導細胞活化；但在體內，T細胞是透過與異常或受感染細胞接觸而被活化，這些細胞往往柔軟、有彈性，且表面覆蓋著納米級的凸起結構，就像細小的「手臂」。
這個現象讓研究團隊大膽的提出疑問：T細胞是否能感知到接觸表面的力學與結構特性？這種感知是否影響它們活化的強度與持久性？
為了驗證這些疑問，團隊模擬自然細胞環境設計出奈米結構層，再用人類血液樣本中的T細胞進行測試。結果發現，在新設計的奈米表面上被活化的T細胞，表現出更強力與持久的活性反應，就像是他們身處於自然環境中一般。他們更進一步發現，改變奈米結構的幾何形狀與彈性，能進一步「微調」T細胞的反應。
受到這些發現的鼓舞，Schvartzman教授與Porgador教授立下了野心勃勃的目標：設計出能產生高效能，免疫治療能力持久的嵌合抗原受體T細胞的最佳人工奈米結構表面。為此，團隊建立了一個奈米表面設計資料庫，系統性調整表面幾何結構與彈性，並觀察其對T 細胞活化、疲乏、增殖以及嵌合抗原受體改造效率的影響。
「一夕之間，我們發現我們被各種數據淹沒，不論是表面設計，成功條件，或是來自不同捐贈者的T細胞所自帶有的個別特殊反應，就像無限回合的競爭，我們必須從各種競賽中找出最終的勝利者」。
由於數據量龐大且受捐贈者個體差異影響，他們與生物資訊學家Ofir Cohen博士合作，利用高階運算分析挑選出「最佳表面設計」。
他們篩選出可以產生抗癌相關基因高度表現且活性持久的嵌合抗原受體T細胞的「王者設計」。結果顯示，這個設計中，能生成含有大量中央記憶T細胞（central memory T cells）的嵌合抗原受體T細胞，中央記憶T細胞以持久抗癌活性著稱，是免疫療法效能的關鍵。實驗室實驗與小鼠模型皆驗證了此結果，並發表於頂尖期刊Advanced Materials。
除了持續改善嵌合抗原受體T細胞的製備方法外，研究團隊目前的重點已轉向如何擴大產能，並推動技術從研究室走向臨床應用。
Schvartzman教授解釋說「在製造這些具活化功能的奈米結構時，我們最初是改良晶片製程技術而得到的奈米纖維技術。隨著微晶片對更小型電子元件需求的持續增加，這項技術如今已能精準製造幾乎任意尺寸的結構，甚至縮小到分子等級。此外，多樣化的相容材料不僅能製作像晶片中常見的矽材微型結構，也能生產適合與生物系統整合的生物活性材料。然而這些方法成本高昂，並不適合用於生物醫學產品的大規模生產。」
因此，研究團隊開發出更具成本效益的奈米技術，能以可擴展、臨床等級的方式進行製造。他們已經開發出能產生足以治療成人癌症所需嵌合抗原受體T細胞劑量的活化表面原形。為了驗證這項技術，團隊正與以色列公司ADVA Bio合作。該公司專門生產用於自動化生產嵌合抗原受體T細胞的生物反應器。在初步研究中，研究人員已成功製造出大面積的奈米結構活化表面，足以生產臨床等級數量的嵌合抗原受體T細胞，目前正於ADVA的生物反應器中進行測試。
資料來源：
https://www.bgu.ac.il/en/news-and-articles/nanotechnology-boosts-immune-cell-performance/
