以色列理工學院（Technion）的研究人員發現一項令人意外的自然再生機制：與過去的認知不同，即使是成熟且老化的細胞，在特定條件下仍可讓時間倒轉，重新轉變為活躍的幹細胞，進而再生受損組織。該研究成果發表於《Nature Communications》，不僅挑戰了人們對成年組織再生能力的既有認知，也揭示人體組織或許保留了比預期更強大的細胞可塑性。
傳統上，人們認為當組織中的幹細胞大量流失或遭到破壞後，其再生能力也會隨之大幅下降；若要恢復受損組織，往往需要依靠外來細胞移植等方式。然而，這項研究顯示，部分成熟細胞本身可能仍保留重新進入幹細胞狀態的潛能。換句話說，身體或許不只是依賴原有的幹細胞庫進行修復，也可能在必要時啟動內在的細胞重新編程機制，重新建立具有再生能力的細胞族群。
這項研究由 Ruth and Bruce Rappaport 醫學院的 Ruby Shalom-Feuerstein 教授與 Shalini Dimri-Wagh 博士進行。研究人員使用一套創新系統，藉由多種螢光顏色標記透明角膜中的幹細胞，同時追蹤這些細胞在活體小鼠中的活動。這套系統也能清除幹細胞，進一步檢驗組織再生能力。為了釐清這項再生機制，研究團隊結合多種研究方法，包括利用 Confetti 與 Pax6-GFP-Cre 模型進行遺傳譜系追蹤，並透過活體顯微鏡持續觀察細胞活動與命運。研究人員也採用一套創新外科移植分析方法，追蹤來自角膜不同位置、已進入分化後期等細胞，在長期觀察下的再生結果。此外，研究團隊運用單細胞 RNA 定序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq），分析細胞重新編程期間的動態轉錄體變化，並透過 CellChat 分析描繪不同細胞之間由配體與受體介導的訊息傳遞。
Shalom-Feuerstein 教授表示，研究團隊最初的發現令人相當意外: 即使所有角膜幹細胞都被破壞，角膜依舊能夠自行再生。更令人意外的是修復過程本身。受傷後，即使是成熟且老化的細胞，也會經歷重新編程並轉變為幹細胞。這些幹細胞能夠終生發揮功能，並防止疾病發生。論文結果進一步顯示，不論年輕或老化的已分化角膜上皮細胞，在原有幹細胞遭到清除後，都保有去分化為功能性類角膜緣幹細胞狀態的可塑性。即使是來自角膜中央區的老化細胞，也能轉變為在轉錄特徵與功能上幾乎與原生幹細胞相同的狀態。
換言之，身體似乎保留了一套「備用的再生機制」，能在原有幹細胞庫遭到破壞時，從成熟細胞中重新建立具有幹細胞功能的細胞族群。過去普遍認為，這種能力只存在較簡單的生物中，例如能夠重新長出遭截斷肢體的生物。雖然人類等複雜生物確實已經失去再生完整器官的能力，但這項研究顯示，部分再生能力仍然存在。這也意味著，未來除了依賴移植或外部介入之外，或許可以啟動身體內原本就存在的自然機制，並將其運用於治療。不過，這項再生能力具有嚴格的細胞譜系限制。研究人員發現，移植的結膜上皮細胞無法進行相同的重新編程，也不能恢復角膜的幹細胞族群。這表示，並非任何鄰近組織的細胞都能轉變為角膜幹細胞，而是主要限於角膜上皮細胞所屬的譜系。
研究人員發現，這項重新編程過程並非只是暫時現象。新形成的細胞能夠在非常長的時間內發揮幹細胞功能，並促成持久的組織修復。研究團隊也確認了驅動這項過程的一個關鍵因素：免疫系統細胞，尤其是巨噬細胞。巨噬細胞通常會到達受傷部位對抗細菌，但研究發現，它們也在啟動再生方面扮演額外且關鍵的角色。巨噬細胞會分泌訊號分子，促使老化細胞恢復年輕狀態，並轉變為幹細胞。進一步分析顯示，位於角膜緣幹細胞微環境中的巨噬細胞，會分泌 IGF1 與 CCL2 等特定細胞激素，進而啟動角膜上皮細胞的重新編程。單細胞 RNA 定序與 CellChat 分析也協助研究團隊描繪這些細胞激素及其受體之間的訊息傳遞，並釐清它們如何推動組織修復。
對於這種機制的了解將會是重大突破，未來可能促成新療法，進一步提升身體在受傷或罹病後自然修復組織的能力，甚至可能不再需要進行移植。這些研究結果也為如何在再生醫學中運用細胞去分化提供分子層面的架構，未來可能用來治療角膜疾病，改善人類幹細胞培養方式。舉例來說，在角膜組織中，幹細胞受損可能導致嚴重視力障礙，甚至失明，這項發現可能具有重大臨床意義。研究人員強調，這項研究主要在小鼠中進行，儘管在人類角膜細胞中獲得的結果令人鼓舞。下一步研究將會是探究這項機制是否也存在於人體中，以及未來能否應用於人類。
Shalom-Feuerstein 教授表示，這項研究是了解一個過去未知自然過程的第一步。接下來的挑戰，是學習如何控制這個機制，以及如何將其應用於再生醫學。
資料來源：https://www.technion.ac.il/en/blog/article/body-repairs-itself-in-a-way-we-never-knew-aged-cells-revert-to-stem-cells/
原始論文：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72331-w
