最新研究指出，癌細胞在生長的同時，竟會因過度啟動關鍵基因而傷害自身DNA。研究發現，癌細胞中被稱為「超級增強子」（super-enhancers）的基因調控元件，會驅動異常強烈的基因表現。這種高強度運作會對DNA造成壓力，進而引發DNA斷裂的危險。癌細胞本身其實具備修復這類損傷的能力，但修復的過程往往不夠精確；在反覆的斷裂與修補循環中，這些區域更容易逐漸累積突變。換言之，促進腫瘤快速增長的機制，同時也讓其基因組更加脆弱，進一步解釋了腫瘤為何能持續演化，甚至隨時間變得更加惡性。
癌細胞的增殖仰賴超級增強子將特定基因維持在極高活性，尤其與細胞分裂相關的基因群。然而在這樣「全速運轉」的同時也伴隨著代價：它可能直接對細胞DNA造成物理性損傷。
這項發表於Science Advances的研究，由Osama Hidmi在Rami Aqeilan教授指導下完成，研究團隊來自以色列耶路撒冷希伯來大學（Hebrew University of Jerusalem）。團隊針對一個過去較少受到關注的問題：癌症基因組不穩定的來源；團隊發現DNA斷裂往往集中出現在癌細胞強力驅動生長基因表現的區域。其中「超級增強子」如同高效能的調控中樞，可大幅提升鄰近基因的活性，使癌症相關的基因持續維持在高度活化狀態。
研究人員利用高靈敏度的基因體定位技術，繪製出DNA雙股斷裂（double-strand breaks）的精密分布圖。此類斷裂是最嚴重的DNA損傷形式之一，也就是DNA兩股鏈同時斷裂。結果顯示，這些斷裂並非隨機分布，而是集中於超級增強子驅動的基因區域，顯示當癌細胞強迫特定基因持續高強度表現時，可能對DNA結構造成過大負荷，進而引發斷裂。
團隊同時追蹤細胞在DNA受損時啟動的「警報訊號」，這是一種用來標記損傷並啟動修復機制的分子反應。結果發現在這些高活性區域中，癌細胞會反覆經歷DNA斷裂與修復的循環。修復機制雖有助於腫瘤存活，但頻繁地修復也使出錯機率提升，使這些區域更容易隨時間累積新的突變。
Rami Aqeilan教授指出：「癌細胞依賴超級增強子來維持生長基因的高速運作。我們發現，這種高強度的基因活性同時會對DNA造成實質壓力，形成需要不斷修復的斷裂熱點。熱點斷裂與修復的循環短期內有助於腫瘤存活，但長期而言，提高了突變累積的風險，同時促使癌症演化。」
主導研究的博士生Osama Hidmi則補充：「癌細胞高度依賴這些承受壓力的DNA區域來維持增長，因此這些區域同時也可能成為其弱點。這為未來開發治療策略提供了新方向，針對腫瘤賴以存活的關鍵機制進行干預。」
研究重要性
DNA損傷與修復是癌症發展變異以致於產生抗藥性的核心機制之一。本研究釐清了DNA損傷發生的位置及關鍵因素。證實癌細胞最強的基因調控因子所結合的DNA熱點同時也是反覆承受DNA壓力的區域，研究指出對於那些干擾基因過度活化或阻斷DNA修復機制的治療策略而言，腫瘤中可能存在可被利用的「脆弱區域」，這項發現可以幫助研究人員設計新的治療策略，使腫瘤難以適應或演化出抗藥性。
癌細胞對快速生長的追求，反而可能削弱自身基因體穩定性。這不僅有助於解釋腫瘤為何同時具備高度侵襲性與基因不穩定性，也為未來如何反過來利用這種不穩定性對抗癌症，提供了重要線索。
文章來源
https://en.huji.ac.il/news/cancer’s-super-enhancers-may-set-map-dna-breaks-and-repair-key-clue-why-tumors
