讓癌細胞無所遁形：打開免疫治療新局面的關鍵突破

在日常生活中，手機或電腦一旦感染病毒，往往會出現異常廣告或錯誤操作，這時我們通常能及時察覺並加以清除。同樣地，人體內的細胞也會不斷更新自身的「狀態」，透過在細胞表面展示出內部產生的小片段蛋白質，讓免疫系統持續監控。當細胞表現出異常蛋白時，免疫系統便能及時識別並將其剷除，例如在病毒感染時，受感染的細胞會將病毒蛋白片段展示於表面，提醒免疫細胞將之消滅。然而，狡猾的癌細胞卻擅於躲避這套監控機制。它們往往只展示極少量的異常蛋白，使得免疫系統難以察覺，從而在體內悄然滋生。近期，由以色列魏茲曼科學研究院Yardena Samuels教授所領導的研究團隊，成功開發出一種全新策略：主動干擾癌細胞的蛋白質製造過程，迫使癌細胞暴露大量的異常蛋白，讓免疫系統能有效辨識並攻擊摧毀。這項研究成果已發表於《Cancer Cell》期刊，此研究為過去無法接受免疫治療（Immunotherapy）的癌症患者帶來新的治療契機。

免疫治療的困境與突破口

近年來，免疫治療成為癌症治療的新革命，透過調動患者自身的免疫系統來對抗腫瘤。然而，免疫治療目前僅能幫助少數患者成功。關鍵在於，免疫細胞中的殺手T細胞（killer T cells）必須先能辨識癌細胞表面的異常蛋白，才有辦法發動擊殺攻擊。可惜的是，許多癌症類型本身突變量少，使得免疫細胞難以辨識。然而，Samuels教授指出，癌細胞的異常蛋白不一定只來自DNA突變，有時也可能源於蛋白質轉譯（translation）中的錯誤。所謂蛋白質轉譯，是指細胞中的核醣體（ribosomes）依據RNA上的基因密碼（gene codons），逐字逐句合成出蛋白質的程序。這是一個受高度精密調控的流程，通常有許多酵素協助參與校對。

主動破壞蛋白質轉譯，讓癌細胞無所遁形：免疫攻勢奏效，卻遇上T細胞疲憊

研究團隊透過基因工程手段，刪除其中一種負責校對的酵素，成功在黑色素瘤（melanoma）細胞中誘發轉譯錯誤。由於核醣體在合成過程中出現失誤，產生了大量「錯誤編碼」的不正常蛋白質，使細胞表面展示出異常的短蛋白片段。研究中總共辨識出34種新產生的異常短蛋白片段，這些片段成為免疫系統鎖定的新目標，展現了潛在的抗癌效果。隨後，研究團隊在小鼠黑色素瘤模型中進行測試，發現干擾蛋白質轉譯後，腫瘤周圍活化的殺手T細胞數量顯著增加。然而，即使殺手T細胞大量湧入，它們仍很快地失去功能，產生「T細胞疲憊現象（T cell exhaustion）」，因而無法完全殲滅腫瘤細胞。T細胞疲憊是免疫腫瘤學領域中廣為人知的一大挑戰，對免疫治療成效構成重大限制。

結合新策略，提升免疫療法效力

目前許多主流的免疫療法，正是為了應對癌細胞向T細胞釋放「免疫抑制訊號（immunosuppressive signals）」的問題而設計。研究團隊推測，如果能將現有免疫治療手段與他們開發的新策略結合，將能有效提升免疫系統對腫瘤的攻擊力。在實驗中，研究團隊發現，一種原本對其所研究黑色素瘤模型幾乎無效的免疫療法，在破壞癌細胞轉譯過程後，經小鼠試驗證實，治療效果顯著提升。這種結合新策略的治療方式，在約40%的實驗小鼠中成功清除或大幅縮小腫瘤，展現出極具潛力的抗癌效果。

預測免疫療法效果的新指標

這項研究除了提出創新治療策略外，也為臨床應用帶來了新的思考模式。傳統上，醫師主要根據癌症的基因突變量來判斷病患是否適合接受免疫治療。但研究團隊發現，癌細胞中負責維持轉譯正確性的酵素若含量低，亦可預測免疫治療的成功率。因此，即使某些癌症突變量少，但只要轉譯校對功能低落，患者仍有可能從免疫療法中獲得療效。

展望未來：開啟更多癌症治療可能

更令人期待的是，這種透過破壞蛋白質轉譯來「揭開癌細胞面具」的方法，不僅侷限於黑色素瘤。由於蛋白質轉譯機制在各種細胞類型中高度保守，因此這一策略有望推廣至乳癌、胰臟癌、大腸癌等其他難治型的癌症。Samuels教授團隊也正與史丹佛大學合作，運用AI技術搜尋更多可作為干擾轉譯的關鍵酵素，拓展未來治療版圖。

這項研究展示了一個大膽且創新的思路：與其等待癌細胞出錯，不如主動讓它出錯。透過精準干預癌細胞的蛋白質轉譯過程，科學家們打破了傳統治療癌症的限制，開啟了將「隱形敵人」推向聚光燈下的新局面。儘管距離臨床廣泛應用仍需時間，但這項成果無疑為癌症免疫療法注入新的希望，特別是針對過去被認為免疫治療「無望」的患者群體。未來，結合基因組分析與個人化免疫調控，有望真正實現「量身打造」的癌症免疫療法。不過，在促使癌細胞暴露更多免疫目標、加強擊殺效果的同時，如何確保不會對正常細胞功能造成損害，仍是一個極需深入評估與謹慎平衡的關鍵挑戰。未來相關研究必須仔細釐清這些風險，才能真正將這項治療策略安全轉至臨床治療。

資料來源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/getting-cancer-unmask-itself