以色列臺拉維夫大學（Tel Aviv University）醫學與健康科學學院與義大利米蘭歐洲腫瘤研究所合作，進行了兩項互補研究，深入探討染色體數目異常的細胞（稱為「非整倍體細胞 aneuploid cells」）的特性，並提出了可能推動新型癌症治療的重要發現。

針對非整倍體癌細胞的治療策略

研究團隊表示：「相當大比例的癌細胞具有非整倍體的特性，這使它們與健康細胞有別。我們的研究重點在於找出非整倍體細胞的弱點，目標則是推動新策略來消滅惡性腫瘤。」

研究由以色列、義大利、美國及德國的研究者共同合作，相關成果分別發表於《Cancer Discovery》和《Nature Communications》。

臺拉維夫大學Ben-David教授解釋：「健康人類細胞的細胞核內通常有23對染色體，來自父母各半，共計46條。癌細胞的其中一個特徵是染色體數目異常，這種現象稱為非整倍體，通常源於細胞分裂過程中產生的錯誤。我們相信如果能識別非整倍體細胞的特定弱點，便能針對這些弱點推行新型癌症療法，並避免對健康細胞造成傷害。」

三年前，研究團隊曾於《Nature》期刊發表一項研究，將約2,000種來自不同癌症類型的惡性腫瘤細胞按照非整倍體程度進行分類，並測試它們對現有治療的反應。研究中發現非整倍體細胞的弱點，然而該研究的局限在於細胞來自不同類型的癌症，因此難以將非整倍體的影響與腫瘤所具有的其他基因差異所造成的影響分開。

因此，研究者此次選擇於基因完全相同的人類細胞株中進行新研究。他們於細胞株中加入干擾染色體分離的物質，導致部分細胞成為非整倍體。由於這些細胞在處理前基因完全相同，因此處理後的唯一區別就是染色體數目的不同。隨後，研究者利用多種技術對非整倍體的影響進行全面檢測，包括DNA和RNA定序、測量細胞內所有蛋白質的組成、測試細胞對6,000種不同藥物的反應，以及使用CRISPR篩選技術系統性地抑制每個基因，以識別對細胞至關重要的基因。他們建立了一個具備非整倍體細胞特性暨廣泛且獨特的資料庫，同時為未來研究以及癌症患者對特定藥物和治療的反應預測提供基礎。

如何利用非整倍體細胞弱點治療癌症？

研究中，團隊觀察到一個稱為MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）的機制，對非整倍體細胞DNA損傷的修復尤為重要。該機制對不同類型的非整倍體細胞（包括培養中的癌細胞和人類腫瘤細胞）均具相關性。Ben-David教授表示：「我們發現，由於大量DNA損傷的存在，非整倍體癌細胞會增強DNA修復機制的活性；我們也發現一個可利用的特徵來標記癌細胞的機制。」

為驗證假設，研究者干擾了細胞內MAPK的路徑，並檢測它們對化療的敏感性。結果顯示，當該機制被破壞時，非整倍體細胞對化療（會造成DNA損傷）的敏感性遠高於染色體數目正常的細胞。研究藉由植入老鼠的人類腫瘤進行臨床治療與實驗，研究者進一步分析該路徑與癌症患者臨床化療反應的相關性，結果表明：非整倍體腫瘤中該路徑活性越高，對化療的抗性越強。

此外，研究還發現，非整倍體細胞中因染色體數目增加導致DNA量增多，進一步引發RNA和蛋白質過量生成。細胞試圖抑制或降解多餘的RNA和蛋白質以補償過量生成。

為未來治療鋪路

Johanna Zerbib指出：「我們發現另一個非整倍體細胞的弱點，也就是假設非整倍體細胞對現有抑制蛋白質降解的藥物更為敏感。為驗證這一假設，我們將細胞暴露於這類藥物之中，並分析接受此類藥物治療的患者臨床資料，結果支持非整倍體增加癌細胞對這些藥物敏感性的假設。」

Ben-David教授總結道：「在本研究中，我們鑑別出非整倍體細胞的兩大重要弱點，首先是修復DNA損傷的關鍵機制，削弱這項機制會顯著提高非整倍體細胞對化療的敏感性；其次是RNA和蛋白質的過量降解，這可透過現有的抑制劑進行治療。我們還建立了一個詳細的非整倍體細胞特性資料庫，可用於預測癌症患者對各種藥物和治療的反應。我們相信，這些研究成果將在未來幫助更多研究人員、腫瘤學家以及患者。」

資料來源：

https://english.tau.ac.il/research/cancer-weakness-in-chromosome-changes