免疫療法藉由啟動並強化人體自身免疫系統來對抗癌症，已成為改變現代腫瘤學的重要治療策略。然而，儘管其在多種癌症中顯示療效，仍有許多患者對此治療反應不佳，抑或後來出現復發情況。因此，科學界長期致力於釐清腫瘤如何抑制免疫反應的機制，以及如何在腫瘤環境中重新啟動免疫反應。以色列魏茲曼科學研究院（Weizmann Institute of Science）近日發表於《Cell》的新研究成果顯示，答案可能就存在於腫瘤自身防禦機制之中。該研究聚焦於廣泛分佈在人體中扮演關鍵功能的巨噬細胞。然而，當該細胞處於腫瘤微環境時，會出現與癌細胞合作行為，對人體造成傷害。以色列魏茲曼科學研究院免疫治療研究中心主任 Ido Amit 教授表示：巨噬細胞在癌症中既可能是問題，也可能是解藥。腫瘤會挾持它們來抑制免疫反應並促進生長，因此研究目標不是移除這些細胞，而是對其進行「再教育」。
在先前研究中，Amit 教授與其他研究團隊已鑑定出一類會高度表現 TREM2 受體的巨噬細胞族群，此類細胞具有抗免疫活性的特徵，因此該細胞族群會轉變為腫瘤盟友並且參與抑制抗癌免疫反應。接受治療的患者若出現腫瘤與這類巨噬細胞合作的情況，通常對治療反應不佳，病患之存活率較低。研究團隊為了達到同時中和抑制性免疫細胞並活化具保護作用免疫細胞，提出了全新癌症免疫治療策略MiTEs（myeloid-targeted immunocytokine prodrugs），這種針對骨髓性細胞的免疫細胞激素前驅藥（myeloid-targeted immunocytokine prodrugs），具備專一阻斷表現 TREM2 受體的腫瘤相關巨噬細胞（這類細胞通常會協助腫瘤逃避免疫系統的攻擊）的能力。在此研究中，由 Michelle von Locquenghien、Pascale Zwicky 博士與 Ken Xie 博士領導的實驗團隊設計出一種生物分子，目標是將偏離正軌的巨噬細胞重新導回正途，藉由新型抗體來同時阻斷表現 TREM2 受體的巨噬細胞，同步促進其他免疫細胞攻擊癌症，藉此喚醒患者的抗腫瘤免疫力。後者是倚靠讓免疫細胞暴露在會活化蛋白質的細胞激素（cytokine）中達成。研究人員將這類新型免疫活化分子命名為 MiTEs。
此研究關鍵挑戰在於如何避免嚴重副作用，因為當免疫系統在全身被過度活化時，可能無法區分敵我，進而攻擊健康組織。因此，研究人員在分子設計上加入可被蛋白酶切割的連接子（protease-cleavable linker），讓藥物在健康組織中能維持不活化狀態，藉此避免全身性毒性現象產生。只有在腫瘤環境下，當連接子被該環境特有的酶切割後，才會釋放具強效活性的 IL-2。研究結果顯示，他們為 MiTEs 設計的內建分子遮罩能夠讓IL-2 細胞激素在體內循環前往腫瘤時保持沉默狀態。只有當 MiTEs 進入腫瘤環境後，該分子遮罩才會被僅存在腫瘤中的特殊酶移除，使IL-2細胞激素僅在需要位置被活化，達到免疫反應僅在腫瘤內被釋放的功效。這種局部活化機制成功觸發 T 細胞與自然殺手細胞（NK 細胞）之間的協同免疫反應，在臨床前模型中導致顯著的腫瘤縮小。
Von Locquenghien 表示，MiTEs 的雙重功能使其能同時從多重免疫面向攻擊腫瘤，目的在將腫瘤盟友與其抑制性環境轉變成罩門。
Zwicky則是指出，此方法在改善癌症治療方面極具潛力，因其作用機制是透過多種癌症共有免疫途徑，而非特定腫瘤的特異性抗原。她表示由於 MiTEs 是作用在多種癌症類型皆存在的免疫機制來發揮作用，因此具有廣泛治療應用潛力。
這項創新研究仰賴許多先進技術與方法學，其中包括大數據、單細胞 RNA 定序與空間轉錄體學（spatial transcriptomics）。研究團隊以單細胞解析度繪製出人類腫瘤的空間免疫架構，證明 MiTEs 如何重塑腫瘤免疫生態。Xie 表示：「我們發現攜帶 TREM2 受體巨噬細胞通常緊鄰幾近耗竭狀態的殺手免疫細胞。這個空間性發現促使我們得以設計出可同時阻斷免疫抑制型巨噬細胞並向殺手細胞傳遞局部活化訊號的生物分子，使其重新充滿能量攻擊腫瘤，同時將附帶損傷降至最低。」
此方法驗證了癌症免疫學應用設計能重塑腫瘤微環境的新興療法，有別於以往僅專注在殺死癌細胞的舊式療法。Amit 認為免疫療法的未來在於如何兼顧安全與精準，嘗試從腫瘤內部重新編程免疫生態系，而非僅直接鎖定癌細胞。
在小鼠研究中，MiTEs 能夠使腫瘤縮小，並在巨噬細胞與殺手免疫細胞中誘發廣泛免疫重塑效果。在從患者取得的腎癌組織樣本中測試時也發現，能夠誘發強烈免疫活化效果。為使 MiTEs 能夠更進一步邁向臨床應用，研究人員規劃評估其長期安全性，並進一步探索此療法與現有療法（如化學治療與放射治療）的合併使用可能性。初步結果顯示，MiTEs 與現有免疫檢查點抑制劑具有協同作用，可放大整體免疫反應。整體而言，此平台提供一種高精準度的治療策略，並可應用於難以治療型態的腫瘤，同時相較於傳統細胞激素療法展現更高安全性。
這些發現為新一代安全且可程式化的免疫療法提供藍圖，有望克服多種惡性腫瘤對現行治療的抗藥性。Amit 總結表示他們的研究顯示，透過理解腫瘤自身的防禦機制，可以將其轉化為突破點。藉由 MiTEs，他們或許已找到將腫瘤盾牌轉變為擊敗它的利劍的方法。
資料來源：https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/turning-tumor%E2%80%99s-shield-sword
原論文：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.030
