2020年，當全球科學家正全力投入解析COVID-19之際，隸屬於以色列魏茲曼科學研究院（Weizmann Institute of Science）的Roy Bar-Ziv教授與其團隊啟動了一項研究計畫。他們希望打造一種DNA生物晶片，不僅能快速顯現人體免疫系統如何回應新型冠狀病毒，也能成為因應未來新興病毒爆發所需的應變平台。

這款經基因程式化設計、採用「無細胞系統（cell-free system）」的生物晶片，近期發表於Nature Nanotechnology。該晶片可在短時間內完成蛋白質的體外合成、定位與功能測試，使研究人員得以解析抗體如何與病毒蛋白互動。相較於傳統方法，這項技術不僅產出數據更為迅速，還能精確指出抗體辨識的是哪些病毒片段，以及其結合親和力強弱。Bar-Ziv教授表示：「在疫情期間，我們意識到實驗室既有的技術平台，其實可以快速轉向應用於病毒研究，並立即回應公共衛生需求。」判定個體是否感染某種病毒，只需進行快速診斷檢測即可；要深入理解免疫系統如何辨識病毒，則是更為複雜的任務。若要確認哪些抗體能辨識病毒、以及其與病毒結合的強度為何，研究人員通常必須逐一表現各種病毒蛋白，純化後再與抗體進行反應測試。整個流程往往需耗時數天甚至數週。部分實驗室利用微流體晶片（microfluidic devices）加速檢測，但此類系統結構精密，仰賴高精度幫浦與管線設計，設備複雜且操作門檻較高。

Bar-Ziv教授團隊開發的生物晶片，則提供了一種更為簡捷的解決方法。該方法無需幫浦或流體管線，並可在對應新病毒時快速客製化設計。此研究由資深科學家Shirley Daube 博士領軍，與Aurore Dupin博士及Ohad Vonshak博士共同完成，皆隸屬於魏茲曼科學研究院化學與生物物理學系。這項技術的一大亮點在於完全不需預先製備純化蛋白，病毒蛋白是直接在晶片的矽基板表面即時合成。晶片上每一個區域皆印有特定DNA序列，攜帶某一種病毒蛋白或蛋白片段的遺傳資訊，例如不同變異株的新冠病毒蛋白，包括其外部棘蛋白（spike protein）及內部殼蛋白（capsid 或 nucleocapsid protein）等。當研究人員加入含有轉錄與轉譯所需分子的無細胞反應混合液後，這些DNA便會在晶片上直接轉譯為對應的蛋白質。單一晶片可同時生成30至40種病毒蛋白或其片段。研究僅需約1微升（microliter）的血清樣本即可描繪出個體對數十種病毒抗原的免疫反應特徵（immune fingerprint）。由於每種抗原在晶片上皆位於特定位置，研究團隊得以分別量測各抗原與抗體之間的結合程度，進而建立精細的抗體反應圖譜。

Dupin博士表示：「我們不需要事先生產或純化任何蛋白質，晶片上的每一個點位，都能自行合成對應的蛋白質或蛋白質片段，當數十種抗原同時排列在晶片上，我們就能在單一實驗中，同步檢測多種標的，而不必為每一種抗原分別進行獨立測試。」透過分析這些病毒蛋白與抗體之間的交互作用，研究人員可以進一步量化其結合強度，也就是所謂的「親和力（affinity）」，亦即抗體與目標分子結合的穩定程度。一般而言，結合力越強，代表免疫防禦效果越佳。「測量每一種抗體與其標的之間的結合強度，能提供可量化的數據，而不只是單純的『有或沒有反應』」Vonshak博士解釋。

為了驗證晶片的準確性，研究團隊將其結果與傳統的ELISA（酵素免疫吸附法，enzyme-linked immunosorbent assay）進行比較。他們使用人體血清樣本測試發現，這款生物晶片往往能偵測到ELISA未能辨識的抗體活性，顯示傳統方法在某些情況下，可能會遺漏較為細微或低強度的抗體反應。

研究團隊利用這套平台，分析COVID-19病毒蛋白與人體抗體之間的交互作用。結果顯示，不同個體之間的免疫反應呈現高度差異。Bar-Ziv教授表示：「我們觀察到極具個體特色的免疫圖譜。有些人對最初在武漢出現的原始株具有抗體，但對後續的Delta或Omicron變異株則缺乏有效地抗體反應。由於晶片能深入解析個體對病毒的反應，我們也能評估新變異株的突變是否會削弱既有抗體的保護效果。」這種高解析度的抗體分析能力，對於理解變異株免疫逃脫（immune escape）現象，以及評估疫苗保護力的持久性，具有重要意義。

展望未來，這項技術不僅可用於其他病毒的抗體研究，也可能加速新型治療策略的開發。Daube博士指出：「當今許多藥物的本質都是抗體，若某一抗體能與病毒完美結合，就有可能阻斷感染。我們的系統可以更快速篩選出這類潛在候選分子。」為了驗證晶片在藥物篩選上的潛力，研究團隊在晶片上重建了新冠病毒棘蛋白（spike protein）與其人體受體ACE2之間的交互作用，這正是病毒進入人體細胞的關鍵步驟。研究人員將棘蛋白與ACE2受體於晶片上合成，並成功觀察到具備專一性的結合。這項成果顯示，該平台可直接在晶片上進行潛在藥物的功能測試。例如，若加入特定抗體或藥物候選分子後，棘蛋白與ACE2之間的結合訊號減弱，即代表該分子可能有效阻止病毒附著與入侵。「我們的晶片為研究病毒如何與人體受體互動，以及如何以新療法加以阻斷，開啟了一扇大門」Bar-Ziv教授表示。目前研究團隊正與以色列的Sheba Medical Center展開合作，利用這款新型生物晶片長期追蹤COVID-19患者體內的免疫反應變化。透過將抗體數據與病患臨床病程紀錄進行整合分析，他們希望辨識出可指引未來疫苗設計的免疫模式。

此外，人工智慧（AI）將成為此平台的下一步發展方向。Bar-Ziv教授說：「我們可以利用電腦設計抗體序列，再透過晶片快速測試其功能特性。晶片技術能讓AI的設計流程更快速、更精準。」Bar-Ziv教授描繪了一個即時回應疫情的未來藍圖：當新的病毒疫情出現時，只需取得其基因序列，便可立即在晶片上合成相關病毒蛋白，並同步測試抗體反應。「若明天出現新的病毒爆發，我們可以直接利用其基因序列，在晶片上製作蛋白質並立即進行抗體測試，這是一項為疫情整備而設計、極具威力的工具。」

資料來源：
https://wis-wander.weizmann.ac.il/chemistry/biochip-built-next-pandemic