讓免疫治療藥物「踏上油門」

有些時候抗癌抗體會同時踩下油門和剎車，新的研究可能有助於它們更順暢地加速。

開車時把腳放在油門或剎車踏板上可以控制汽車的速度，這樣的控制方式也存在於我們的身體裡。在驅動免疫反應的時候，如同人類的司機一樣，抗體也有一隻「腳」：一種「踩」油門和剎車踏板的分子肢體，而這些踏板是免疫細胞外膜上的受體；當抗體的腳與其中一個踏板結合時，它可以加速或減緩免疫反應。在抗體的眾多用途中，其中一個是用於稱為免疫療法的新一代癌症治療法，也就是利用免疫系統的自身能力來對抗惡性腫瘤。若我們由抗癌抗體的表現來思考，反應速度是其中最重要的關鍵。

由以色列魏茲曼科學研究院的Rony Dahan博士帶領的研究小組所進行的一項新研究顯示，在一種常用於免疫療法的抗體上改變其一個小分子，可能使抗體能夠更好地與某些「油門」受體結合，從而加速對癌症的免疫反應。最近發表在《科學免疫學》（Science Immunology）期刊上的這項研究還表明，增加第二個抗體（阻斷抑制性受體的抗體）可能會提高抗癌治療的效果。

2016年，美國食品和藥物管理局（FDA）批准了一種突破性的免疫療法，該療法使用抗體去阻斷一種稱為PD-L1的蛋白質。癌細胞可以利用PD-L1以「耗盡」抗癌的T細胞的方式去抑制對癌細胞產生的免疫反應。目前使用的抗體是以一種直接的運作方式來設計：這些抗體可以中和PD-L1從而防止PD-L1與T細胞結合並耗盡T細胞。

在先前的研究當中，Dahan博士發現對抗PD-L1的抗體也能以間接的方式發揮作用，不僅是中和該蛋白，抗體還能與免疫細胞上的受體結合並啟動它們對抗有PD-L1表現的癌細胞。該研究顯示，抗體增強了治療的有效性。只不過先前的研究是用小鼠抗體來進行試驗，而不是對目前在癌症治療中所使用的人類抗體版本進行試驗。

在新的研究中，Dahan博士和他在魏茲曼系統免疫學系的團隊檢視了這樣的發現是否對用於人體的藥物有相同的作用。為此，科學家們使用了所謂的人源化小鼠（humanized mice），在這些小鼠中，小鼠的抗體受體基因利用基因工程替換成人類的版本。於這些小鼠身上誘發腫瘤後，科學家們用兩種臨床使用的抗體治療它們：一種是不能結合免疫細胞受體的抗體（藥物atezolizumab），而另一種是可以結合的抗體（藥物avelumab）。

在研究生Noy Cohen Saban的帶領下，該團隊追蹤了兩組小鼠的腫瘤生長速度。由於科學家們知道抗體結合也會開啟抗癌的免疫細胞，他們卻驚訝地發現兩個處理組之間不具有顯著的差異。為什麼人類版本的藥物沒有呈現出它在普通小鼠身上的效用？

研究人員從過去的研究中瞭解到，雖然抗體與大多數受體的結合就像一個油門踏板，可以增強免疫反應，但有一個受體卻像是剎車踏板，當抗體與這個受體結合時會抑制反應。仔細觀察發現，與其他器官的類似細胞相比，腫瘤微環境中的某些免疫細胞上存在許多這種剎車踏板受體。這種現象也在人類腫瘤中被觀察到。接著，經由分析從美國密西根大學（University of Michigan）取得的皮膚癌和腎臟癌腫瘤樣本，科學家發現免疫抑制受體的表現增加。

換句話說，儘管藥物對免疫系統有促進作用，但效果的總和就像同時踩下油門和剎車。科學家們意識到這樣的現象後，他們再次嘗試了這個實驗，這一次他們同時給予小鼠avelumab和第二種抗體以進行治療，這種抗體已被證明能夠抑制免疫抑制受體。隨著免疫系統的剎車被解除，癌症治療變得更加有效。

研究人員認為，他們也許能使抗體更用力地踩下「油門」來增加抗體的效用。也就是說，他們在尋找一種方法來使抗體的「腳」能更緊密地與免疫增強的受體結合。他們在與抗體的腳相關的某個糖分子中創造了一個微小的變化，這種變化可使抗體結合的親和力增加11倍。事實上，在用改良過後的新抗體進行治療後，人源化小鼠的腫瘤尺寸縮得更小，而且接受治療之小鼠的平均存活時間變得更長。

最後，研究小組深入探討導致其改良型抗體成功作用的機制。他們發現這種抗體對抗癌治療帶來了雙重優勢：它既能增加穿透腫瘤的T細胞數量，又能減少某些骨髓細胞的數量，這些免疫細胞（骨髓細胞）在腫瘤的微環境中會抑制抗癌反應。

「這項研究結果可以快速地從實驗室轉換到臨床實驗，改善那些已經提供給癌症患者的藥物」，Dahan博士表示。「此外，這種作用於T細胞之外的免疫細胞的改良型抗體的發現，為某些仍然無法以T細胞標靶療法來治療的癌症創造了機會。」

這項研究的參與者包含以色列魏茲曼系統免疫學系以及美國密西根大學的學者。

資料來源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/immunotherapy-drugs-step-gas