以色列理工學院的研究人員與合作團隊共同開發出一類新型化合物，能夠有效殺死侵襲性腫瘤細胞。該研究成果發表於《Oncogene》，提出一項對抗侵襲性高且具有治療抗性腫瘤的創新策略。這項研究由 Avital Oknin Vaisman 博士與 Deepanjan Panda 博士共同主導，兩人分別來自 Amir Orian 教授與 Ashraf Brik 教授的實驗室。Orian 教授是以色列理工學院 Rappaport 癌症研究中心主任，也是 Ruth and Bruce Rappaport 醫學院教授。Brik 教授則任職於 Schulich 化學學院。
肉瘤、黑色素瘤等侵襲性癌症一旦對分子標靶治療產生抗性，患者往往面臨相當有限的治療選擇。儘管癌症治療近年已有重大進展，許多侵襲性腫瘤仍可能對化學治療或受體酪胺酸激酶抑制劑（receptor tyrosine kinase inhibitors，RTKi）等標靶治療產生抗藥性，導致患者治療效果不佳。
這些癌細胞往往高度依賴特定的致癌蛋白（oncoproteins）維持生存與增殖，同時也演化出多種機制來逃避細胞死亡。因此，如果能同時摧毀癌細胞賴以生存的致癌蛋白，並啟動另一條細胞死亡途徑，便可能從根本上削弱癌細胞的生存能力。
研究人員特別鎖定一種名為 RNF4 的蛋白質。RNF4 是一種 E3 泛素連接酶，能維持多種致癌蛋白的穩定性、增強致癌訊息傳遞，並協助癌細胞修復 DNA，進而促進腫瘤生長與存活。多種侵襲性癌症，包括黑色素瘤與肉瘤，常可觀察到 RNF4 表現量升高。相較之下，正常細胞對 RNF4 的依賴程度較低，但部分癌細胞卻會對它產生高度依賴。癌細胞若失去 RNF4，便可能無法維持生存與 DNA 修復，因此 RNF4 可視為這些腫瘤的潛在阿基里斯腱，適合作為精準治療標的。
為了精準摧毀 RNF4，研究人員開發出一類稱為 R4VPs 的新型分子，這些化合物屬於 PROTACs（PROtein TArgeting Chimeras，蛋白質標靶降解劑）。
不同於僅阻斷蛋白質活性的傳統抑制劑，PROTACs 會利用細胞本身的泛素－蛋白酶體系統，誘導目標蛋白質被降解，藉此鎖定驅動癌症發展的分子。R4VPs 是研究團隊首度開發的雙標靶 PROTAC，一端可結合 RNF4，另一端則結合 VHL。兩者都參與細胞的泛素系統；當 R4VPs 將兩者拉近後，便會促使蛋白酶體降解 RNF4 與 VHL，並連帶降低由 RNF4 維持穩定的致癌蛋白，例如 c-Myc。癌細胞接觸這類化合物後，僅數小時內便會死亡。除了促使這些蛋白質降解，R4VPs 也會引發鐵死亡（ferroptosis）。鐵死亡是一種由鐵依賴性脂質過氧化所驅動的調控型細胞死亡；當脂質過氧化持續累積，便會破壞細胞膜結構，最終導致細胞死亡。
正常細胞具有一套抗氧化防禦系統，其中 GPX4（glutathione peroxidase 4）是抑制脂質過氧化、避免鐵死亡的重要酵素。癌細胞同樣需要這套防禦機制來維持生存。研究發現，R4VPs 不僅會降解癌細胞所依賴的 RNF4，也能與 GPX4 結合並使其受到修飾，削弱癌細胞抵抗鐵死亡的能力。這種同時破壞致癌蛋白穩定機制與抗鐵死亡防線的雙重作用，促使癌細胞迅速死亡。
研究結果顯示，這項介入方式對現有治療已產生抗性的癌細胞特別有效，也能對抗手術期間直接從患者腫瘤中分離出的多種肉瘤細胞。實驗顯示，R4VPs 能有效殺死具有治療抗性的肉瘤、黑色素瘤與肺癌細胞，其中包括直接取自患者腫瘤的多種原代肉瘤細胞與已對標靶治療產生抗性的黑色素瘤細胞。R4VPs 的作用效果似乎也與腫瘤所依賴的特定致癌驅動因子有關。研究結果顯示，這類化合物對帶有 EGFR 或 BRAF 突變的腫瘤細胞尤其有效，顯示其選擇性可能取決於癌細胞的分子特徵與對 RNF4 的依賴程度。此外，這些化合物展現出顯著的選擇性，幾乎只會鎖定癌細胞，同時大致上不影響健康細胞，因此未來有望降低化學治療與其他標準抗癌療法常見的副作用。研究中使用的正常皮膚細胞與原代纖維母細胞等非腫瘤性細胞，大致未受到 R4VPs 影響。這項結果顯示，R4VPs 能優先清除帶有腫瘤驅動突變且高度依賴 RNF4 的癌細胞，同時保留正常細胞。
整體而言，這項研究顯示，結合標靶蛋白質降解與誘發鐵死亡，可能成為對抗侵襲性與治療抗性癌症的有效策略。這項選擇性鎖定癌細胞的新方法，也為新一代精準藥物的開發開啟可能性。這類藥物未來或許能克服癌細胞對現有治療的抗性，並提高侵襲性癌症患者的存活率。不過，研究人員強調，在這項新方法能夠實際應用於臨床之前，仍須進一步進行小鼠模型研究與人體臨床試驗，以評估其安全性與療效。目前的研究結果主要來自細胞與患者來源腫瘤細胞實驗，尚不能直接視為已證實可用於人體治療。
原始論文：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03829-2
