如果科學家能像1966年經典科幻電影《聯合縮小軍》（Fantastic Voyage）中的探險隊一樣，將自己縮小到只有顯微鏡才能看見的大小，在人體內展開一場探險，那麼肝臟絕對會是第一個值得拜訪的重要器官。身為人體最大的內臟，肝臟擁有非常獨特的構造，肝臟由許多六角形的功能單位「肝小葉（lobule）」組成。每個肝小葉都能同時執行超過500種生理功能，包括代謝、解毒、儲存養分、製造膽汁等。然而這些工作並非由所有肝細胞平均分擔，而是依據細胞所在位置，各自負責不同任務。早在1970至1980年代，科學家便已發現肝細胞具有「分工合作」的現象，但受限於當時技術，始終無法完整描繪細節。

如今，一篇發表於《Nature》的新研究中，以色列魏茲曼科學研究院（Weizmann Institute of Science）的研究團隊，與以色列Sheba Medical Center及美國Mayo Clinic的研究人員，首次以2微米的超高解析度，建立人類健康肝臟的完整基因圖譜，不僅重新定義肝臟的功能分區，也發現人類肝臟與其他哺乳類動物存在顯著差異，進一步解釋了為何脂肪肝等疾病特別容易發生在肝臟的某些特定區域。

近年來，空間基因體學等新興技術快速發展，使科學家得以同時辨識細胞內哪些基因正在表現，並精確定位細胞在組織中的空間位置。然而要建立完整的人類肝臟功能地圖，最大的挑戰未必來自技術本身，而是健康人類肝臟組織樣本極為難得。

為了解決這項限制，以色列魏茲曼科學研究院Shalev Itzkovitz教授的研究團隊將目光轉向活體肝臟捐贈。由於肝臟具有優異的再生能力，健康捐贈者可捐出部分肝臟供患者移植，而剩餘的肝臟仍能逐漸恢復原有體積。在以色列Sheba Medical Cener普通外科與器官移植團隊，以及美國明尼蘇達州Mayo Clinic Timucin Taner醫師的協助下，研究人員成功取得8位健康活體捐贈者的肝臟樣本，建立出目前解析度最高的人類肝臟基因表現圖譜。

研究主持人Shalev Itzkovitz教授表示，研究團隊發現，數千個基因會隨著肝細胞所在的位置，而具有不同活躍程度，代表肝臟內部的組織架構遠比過去想像更加精細。數十年來，肝小葉被普遍認為可概略分為三個功能區；但最新圖譜顯示，人類肝小葉其實可細分為八個具有不同功能的區域，每個區域都負責不同的生理任務。這份高解析度地圖，讓全球任何一間實驗室都能深入研究肝臟，了解不同區域為何容易罹患不同疾病。例如，脂肪肝等代謝性疾病通常起源於肝小葉中心；病毒感染與自體免疫引起的肝臟發炎，則多出現在肝小葉外圍；至於肝癌及其他癌症轉移到肝臟後，也都有各自偏好的生長位置。研究團隊認為，理解這些疾病分布差異的關鍵，就藏在這份詳細的基因圖譜之中。

為了擴大解析比較哺乳動物肝臟的功能圖譜，除了人類之外，研究團隊也分析了小鼠、豬與牛等哺乳類動物的健康肝臟。其中，豬與牛等大型哺乳動物的代謝速率及肝小葉大小較接近人類，因此成為良好的比較對象。研究發現，在所有哺乳類動物中，血液都會由肝小葉外圍流向中心，沿途供應氧氣與養分，因此外圍細胞擁有較充足的資源，而中心區域則相對缺乏氧氣與養分。除了人類之外，其餘研究物種的肝小葉中心細胞，皆因養分資源較少而呈現較低的活性。人類肝小葉中心則始終維持高度活性，不僅負責將多餘能量合成脂肪、在禁食期間利用非醣類物質製造葡萄糖，還肩負毒素代謝及膽汁分泌等重要工作，展現出與其他哺乳類動物截然不同的功能特性。

研究團隊還發現，人類肝臟與其他哺乳類動物的另一項顯著差異，在於葡萄糖儲存方式。肝臟就像人體的「燃料庫」，會在進食後迅速吸收血液中的葡萄糖，並在兩餐之間適時釋放，協助維持血糖穩定。研究顯示，人類與小鼠的運作方式大不相同，小鼠主要由肝小葉外圍細胞負責吸收葡萄糖，而人類則是由肝小葉中心執行這項任務。

研究主持人Shalev Itzkovitz教授表示，這種分工模式可說是「一體兩面」。一方面，它讓肝臟得以更有效率地管理能量。位於肝小葉中心的細胞直接從血液中吸收並儲存葡萄糖；外圍細胞則會將乳酸轉換成葡萄糖，進一步補充人體在禁食期間所需的能量來源。兩者相互配合，形成一套高效率的能量調節系統。但另一方面，這套機制原本是演化過程中性成的設應策略，並非為現代人高油脂、高精製醣類的飲食型態而設計。研究團隊認為，這或許正是現代人容易在肝臟堆積脂肪，甚至逐漸發展為肝纖維化的重要原因之一。

除了代謝功能之外，研究也發現人類肝臟可能演化出一套獨特的細胞更新與組織維護機制。研究第一作者、魏茲曼科學研究院研究員，同時也是Sheba Medical Cener外科住院醫師的Oran Yakubovsky博士表示，團隊發現人類肝臟中的一類免疫細胞，與其他哺乳類動物有著截然不同的分布模式。一般而言，血液是由肝小葉外圍流入，因此免疫細胞通常會部署在外圍，作為抵禦病原體入侵的第一道防線。研究人員發現，人類的柯弗氏細胞（Kupffer cells）反而更傾向聚集在肝小葉中心。柯弗氏細胞是肝臟中常駐的巨噬細胞，除了協助抵抗感染之外，也肩負「清道夫」的角色，負責吞噬、分解並回收老化或受損細胞。研究團隊推測，由於人類肝小葉中心承擔較繁重的代謝工作，細胞損耗速度也相對較快，因此柯弗氏細胞可能在演化過程中逐漸「移防」至中心區域，以便即時清除受損細胞、維持組織健康。

研究最後，團隊說明如何使用這份全新的肝臟基因圖譜，來追蹤疾病發展的過程。研究人員將焦點放在與代謝功能異常相關的脂肪肝疾病。這種疾病與肥胖及糖尿病密切相關，脂肪會逐漸堆積於肝臟，進而引發慢性發炎反應，甚至演變成肝纖維化。藉由比較健康肝細胞與開始累積脂肪的肝細胞，研究團隊發現，細胞會啟動一套保護機制。當研究人員將健康肝細胞與開始堆積脂肪的肝細胞比對後發現，肝細胞並非毫無反應，而是會啟動一套自我保護機制。當肝細胞開始累積脂肪時，會主動降低參與脂肪生成及脂肪吸收的基因活性，同時提高與脂肪分解相關基因的表現，試圖減少脂肪持續堆積。然而，這套防禦機制有其限制。研究發現，脂肪堆積的同時，也會降低部分粒線體相關成分的生成。粒線體是細胞內負責產生能量的重要胞器，也是脂肪酸氧化與分解的重要場所。一旦粒線體功能下降，肝細胞燃燒脂肪的效率也會跟著降低，使脂肪更容易持續累積，形成惡性循環。

Itzkovitz教授表示，這份肝臟基因圖譜最大的價值，在於首次精確描繪出人類肝臟各區域的功能差異。未來，研究人員有望根據這份高解析度圖譜，找出讓特定肝臟區域更容易罹患疾病的關鍵基因，進一步開發更精準的治療策略，提升脂肪肝、肝纖維化甚至肝癌等疾病的治療成效。他也指出，以健康捐贈者組織建立單細胞解析度基因圖譜的方法，不僅適用於肝臟，也能推廣到其他尚未被完整描繪的人體器官。隨著更多器官的高解析度圖譜陸續完成，科學家將能更深入了解人體各器官的組織架構、細胞分工與疾病發生機制，為未來精準醫療與新藥開發奠定重要基礎。

資料來源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/journey-center-liver