如何調控細胞清理機制 - 自噬性胞器會主動調控

自噬作用（autophagy），字面上意思是「吃自己」，是種維持身體健康的細胞清理過程，然而過多的自噬作用可不是種好現象。以色列魏茲曼科學研究院（Weizmann Institute of Science）的研究人員發現自噬調控器，可以保持自噬機具不會張太開，防止吃掉所有遇到的物質。

主導這項研究計畫，生物分子科學系的Zvulun Elazar教授表示：「我們發現的機制可以使自噬作用吞食被損壞的部分，但不會過多」。

自噬作用的特點是能移除大型細胞結構，例如損壞的蛋白叢或胞器的碎片。在較為極端的例子中，例如飢餓，自噬作用可以將隨機的細胞物質降解至基礎狀態以維持細胞續存。

由於自噬作用對於許多身體系統為必要機制，特別是維持如神經細胞這類不再分裂的長壽細胞，缺少細胞清理會導致許多種疾病。自噬作用的缺陷已經證實會造成如帕金森氏症的神經衰亡及其他包含癌症的神經退化疾病。進一步研究自噬作用的調控機制可能對於開發新療法帶來幫助，單純的增強自噬作用可能不見得會是最佳選擇。「例如癌症，自噬作用是一把雙面刃」，Elazar教授解釋。「自噬作用不足會產生許多會導致癌症發生的自由基，但癌症腫瘤的存活又仰賴自噬作用」。

Elazar教授實驗室博士班學生Oren Shatz的新研究希望瞭解身體如何調控自噬作用。由於細胞的需求不斷變化，自噬作用的機制（稱為自噬小體的胞器）在需要時會從零開始構建，並於工作完成時分解。自噬小體前驅構造的膜稱為吞噬泡，會將需要移除的物質包覆，並將之運送至垃圾場，也就是溶體當中，在那裡這些物質會被分解。有些吞噬泡以無選擇性的方式吞噬它們遇到的任何物質。其他吞噬泡則具有高度的選擇性，這些具有選擇性的吞噬泡，會有蛋白為他們挑選特殊構造進入口中。

至今眾人普遍接受的觀點認為，無論是在無選擇還是選擇性自噬作用中，吞噬泡的「嘴」都會完全張開，以吞噬需要被清除的物質。然而，魏茨曼科學研究院對酵母進行的研究發現，這個觀點與一般自噬小體的實際「進食習慣」相去甚遠。

「我們發現了控制吞噬泡開口的機制」，Shatz說。「這對於無選擇性自噬作用來說特別重要，因為他可能誤食細胞內所有的物質，反而造成危害」

新發現的機制確保無選擇性自噬過程中，自噬小體無法張嘴吞噬周圍所有的一切。相反地，當膜開始形成時，其開口大小就有所受限，從而限制了能夠被吞噬的物質，即使膜本身持續生長，擴展到足夠裝入需要被移除的物質。因此與傳統觀點相左，自噬小體不像一個茶杯（也就是說，它的開口佔據了整個圓周），而像是雙耳瓶（amphora），這種形狀最常見於古希臘的花瓶，有著狹窄類似頸部的輪廓。不論多大的「瓶身」，其開口在自噬體完成任務並再次分解之前，都會維持狹窄。換句話說，自噬體並非貪婪的吞噬者，而是一個精緻的饕客，「食物」會經由擴散作用進入。

研究人員更進一步發現，即使是在選擇性自噬作用中，有蛋白質謹慎地挑選出有害物質，吞噬泡仍然不會毫無控制地張開嘴。開口的大小受到相同的機制調控，儘管這樣的開口最終會比無選擇性自噬作用更大。最終，當這個胞器飽餐一頓之後，這個機制便會被拆解，從而使開口能夠閉合，將膜密封使被吞噬的物質於內部被消化。

Shatz與同事揭開控制機制的分子作用細節，主要有兩種蛋白複合體參與，其中一個稱為Atg24-Atg20是使開口變大的蛋白複合體，而另一個複合體Atg2-Atg18則會使開口縮小。兩種複合蛋白的活力皆受到與其互動的PI3P調控。PI3P是種已知的自噬作用化學信號：兩種蛋白複合體相互競爭與PI3P分子結合，PI3P分子則充當黏著墊。辨別出這些要角之後，科學家展示出他們可以操控蛋白並控制吞噬泡擴大或縮減開口的大小。

這些發現得益於研究過程中一系列高級技術的進展。特別是Shatz 開發了一種方法，不像分子細胞生物學中常見的那樣過度表達或完全敲除它們的基因，新方法可以增強 Atg24-Atg20 複合體的活性並減弱 Atg2-Atg18 複合體的活性。此外，他和同事們還開發了一種創新的方法，在同一實驗中將多種蛋白質標記為不同的顏色。

這項研究的發現有助於深入了解自噬機制，未來可能為醫學應用開闢新方向。Elazar 教授表示：「如果你想修理一輛車，你需要了解它的零件以及它們的功能。同樣地，我們需要對自噬機制有詳細的認識，有一天才能在我們的身體中調整它們到適合的程度」。

資料來源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/mouths-wide-shut-how-cellular-cleaning-out-kept-check