近年來，mRNA技術被視為醫學領域的重要突破，從疫苗到癌症治療方面，mRNA都掀起一波波突破的熱潮。但其實早在人類學會利用RNA之前，某些古老寄生蟲早已熟練掌握這套分子操控技術。

近期發表於《Cell Reports》的研究指出，造成惡性瘧疾的瘧原蟲（Plasmodium falciparum）不只是躲藏在人體紅血球中的寄生生物，牠能利用mRNA干擾宿主免疫系統。來自以色列魏茨曼科學研究院（Weizmann Institute of Science）生物分子科學系的研究團隊發現，這些寄生蟲會把自己的RNA偷渡進人體免疫細胞的細胞核中，進一步癱瘓免疫反應。

這項研究不僅發現了瘧原蟲熟稔的生存策略，也為未來的抗瘧疾藥物與疾病診斷技術帶來可能的新方向。

十多年前，Neta Regev-Rudzki教授就曾發現，入侵人類紅血球中的瘧原蟲能釋放奈米級小囊泡（nanovesicles），使用這種小囊泡與其他住在不同紅血球細胞中的寄生蟲同伴互相溝通。這些囊泡像是一個個微小包裹，外層包覆膜狀結構，能在細胞之間傳遞分子訊息。當時研究已證實，小囊泡可以攜帶DNA片段，在不同瘧原蟲之間交換遺傳資訊。但後來研究團隊注意到，這些囊泡裡除了DNA，還裝載了各種RNA分子。科學家推測，瘧原蟲不可能平白無故耗費能量傳送RNA，這些RNA很可能另有用途。

在新的研究中，研究團隊想要了解，RNA是否不僅僅用來傳遞訊息，還有其他的任務在身？這是因為研究團隊先前已發現，奈米囊泡不只能進入紅血球，也會被一種稱為單核球（monocytes）的免疫細胞吸收。這個發現使研究人員開始懷疑：瘧原蟲是否正嘗試主動操控人體免疫系統？他們馬上發現寄生蟲做的事情遠遠超乎他們所想像。

研究由博士生Paula Abou Karam負責，進一步分析後發現，奈米囊泡中的RNA並非是隨機的RNA碎片，而是具有功能性的「信使RNA（mRNA）」。更精準地說，這些mRNA攜帶了製造瘧原蟲重要蛋白質的模板。原本研究團隊以為，這些mRNA進入免疫細胞後，會在細胞質中被轉譯成寄生蟲蛋白質。實驗結果卻完全出乎他們的意料。研究人員在單核球細胞質中始終找不到那些預期會出現的寄生蟲蛋白。相反地，他們發現，這些瘧原蟲mRNA竟然跑進了人體免疫細胞最敏感、戒備最森嚴的區域：細胞核。

Regev-Rudzki教授回憶：「一開始我們自己都不敢相信。細胞核可說是細胞的控制中心，內含完整基因組與重要調控系統，正常情況下，外來分子極難進入。細胞會極度保護自己的細胞核，因此我們必須直接看見那些寄生蟲 RNA 確實存在於細胞核內，才能說服自己與其他人。」

但這項驗證極其困難。

首先，寄生蟲RNA數量非常稀少，很容易在細胞核龐大的核酸背景中被隱藏。其次，瘧原蟲基因體本身極度特殊，主要由A與T兩種鹼基組成，重複序列非常多，使偵測更加困難。

Regev-Rudzki教授接著說：「有時候，一個研究的成功與否，取決於執行的學生，Paula成為了一個經典的例子，Paula花了一年半時間，才成功開發出專門的螢光探針技術」。

在顯微鏡下，Paula終於看見單核球細胞核中出現一個個微小紅點。每一個紅點，都代表一條成功突破核膜防線的瘧原蟲mRNA。

接下來的問題是：這些RNA到底在細胞核裡做什麼？

研究發現，瘧原蟲mRNA會與人體兩種重要蛋白ACIN1與PNN結合。這兩種蛋白都是RNA剪接（splicing）系統的重要成員。我們可以將RNA剪接想像成影片剪輯過程，細胞在製造蛋白質前，會先把RNA進行重新編修，移除不需要的片段、拼接正確區域，最後才能產生具有功能性的蛋白質。如果RNA剪接錯誤，細胞通常會直接將這些異常RNA分解掉，避免製造出錯誤蛋白。

然而，瘧原蟲正是利用這一點展開攻擊。

研究團隊與以色列耶路撒冷希伯來大學（Hebrew University of Jerusalem）的RNA剪接專家Zeev Melamed博士合作後發現，瘧原蟲mRNA會干擾單核球的正常RNA剪接機制。結果導致人體原本用來對抗感染的重要免疫RNA被錯誤剪接，接著遭到細胞自行分解。換句話說，瘧原蟲等於直接破壞了免疫細胞的內部通訊系統，使大量免疫蛋白無法正常生成。

更狡猾的是，這些遭受操控的單核球還會釋放求救訊號，引發其他免疫細胞大量聚集。表面上看起來，人體免疫系統似乎成功運作，實際上免疫細胞卻被引導去處理「假警報」。真正躲在紅血球內大量繁殖的瘧原蟲，反而因此躲過追擊。

Regev-Rudzki教授形容：「這就像是一個欺敵戰術，朝某個方向丟出手榴彈，讓守衛全部衝過去，而你卻從另一側悄悄離開。」藉由擾亂免疫系統與抑制關鍵防禦蛋白，瘧原蟲成功替自己爭取寶貴時間，持續繁殖與擴散。

這項研究也開啟了一個新的治療方向。未來科學家或許能開發藥物，阻止瘧原蟲RNA干擾人體RNA剪接系統，藉此使免疫細胞恢復正常功能。研究團隊也認為，這類RNA囊泡可能成為疾病診斷的新工具。例如血吸蟲（Bilharzia parasites）等寄生蟲，能長期潛伏於人體腸道，即使對人體造成傷害，也常難以透過一般血液檢查發現。Regev-Rudzki教授相信這些寄生蟲可能同樣會釋放帶有特殊RNA訊號的囊泡。若能在血液中偵測這些RNA「指紋」，未來或許有機會得以更早發現感染。

研究團隊認為，這項發現的重要性其實遠超過瘧疾本身。人體內本來就存在大量細胞囊泡，而科學界過去多半只關注它們在細胞質中的作用。如今研究顯示，這些囊泡攜帶的RNA可能會進入細胞核，改變基因調控。這也意味著，某些疾病可能利用類似策略操控細胞。例如癌細胞已知能釋放囊泡，影響周圍正常組織；而在帕金森氏症（Parkinson’s disease）、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）等神經退化疾病中，囊泡與RNA的角色也正受到高度關注。未來血液中循環的囊泡RNA，甚至可能成為這些疾病的早期生物標記（biomarkers）。

這場由古老寄生蟲揭開的分子戰爭再次警示人類：在數億年的演化競技場上，自然界早已開發出遠比人類想像更深邃、更精密的生存黑科技。

資料來源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/malaria%E2%80%99s-mrna-messages-mess-immune-system