癌細胞間的多樣性可不是一件好事。根據以色列魏茨曼科學研究院的研究指出，以黑色素瘤為例，分化成多種亞型細胞的腫瘤不大會受到免疫系統的牽制，從而降低了免疫療法的成功率。這項研究的結果已發表於《細胞》，除了有望成為優化癌症病患個人化治療的工具，也為抗癌疫苗研究開啟了新的大門。
儘管近年來因為新式免疫療法，黑色素瘤癌症死亡人數有所下降，但仍有許多病患對這樣的免疫檢查點抑制劑療法沒有反應。具體的肇因在科學界尚未有定論，但受到研究背書的主要假說是，若是腫瘤有更多的突變，即腫瘤有著更高的腫瘤突變負荷(tumor mutational burden, TMB)，對於免疫療法則更加有反應。一些患者甚至付大量醫療費用進行放療或化療以增加腫瘤突變。然而，腫瘤突變負荷和免疫療法兩者間的因果關係尚未被證實。魏茨曼科學研究院分子細胞生物學系Yardena Samuels教授的研究團隊就是要為這個問題找出明確答案。研究人員想要探討腫瘤異質性(intra-tumor heterogeneity, ITH)，即同一腫瘤，在腫瘤細胞分裂時產生的基因變異和免疫檢查點抑制療法的關聯性。為了此研究，研究團隊開發了一種新的實驗系統，好以精確檢驗腫瘤異質性和免疫療法療效兩者間的關係究竟是取決於哪些因素。
本實驗由Samuels教授實驗室團隊的Yochai Wolf博士和Osnat Bartok主導，他們採集老鼠的黑色素瘤細胞，再對這些細胞進行輻照，這麼一來，突變和異質性都會增加。研究人員再將這些輻照後的黑色素瘤細胞和一般的黑色素瘤細胞注入老鼠體內，發現這些輻照後癌細胞的繁殖速度更快且更具攻擊性。這些細胞有較高的腫瘤突變負荷，照前述的假設來說，應該對於免疫療法更加有反應，但研究人員卻發現這些細胞對於免疫療法的反應比一般的黑色素瘤細胞還差。正因這些細胞除了有高腫瘤突變負荷之外亦具有高腫瘤異質性，研究人員因此假設腫瘤異質性才是決定免疫療法是否能起作用的關鍵。
由於突變負荷和異質性通常是並存的，研究人員因此需找到一種方法好將突變負荷和異質性具體分開。研究人員從經輻照過且具攻擊性的腫瘤細胞系中取出多個單一細胞，再將這些細胞分別進行無性複製，如此一來便蒐集到22個突變負荷各有不同，但全是低異質性並帶有隨機突變的新細胞系。當研究人員將這些培養好的新細胞注入老鼠體內後，訝異地發現所有腫瘤不論是高突變負荷或低突變負荷的腫瘤皆緩慢生長，有的腫瘤甚至在沒有接受免疫療法的情況下就自然消失了。為了確定到底是不是老鼠的免疫系統殺死了這些癌細胞，研究人員將同樣的實驗重複在有嚴重免疫缺陷的老鼠身上，在這些老鼠體內癌細胞則是快速擴散。
為了進一步研究免疫反應，研究人員再次重複了該實驗，這次是在專門為實驗設計之缺乏T細胞的老鼠身上進行，特殊類型的T細胞也就是人們熟知的抗癌細胞。在這些老鼠身上的結果則是與免疫嚴重缺陷的老鼠近似。研究人員Wolf博士解釋當觀察不同腫瘤情況下T細胞的表現，發現T細胞在同質性的腫瘤中有更多的活性，在異質性下則大幅減少。此外研究人員更發現在同質性的腫瘤中，T細胞已可穿透到腫瘤的中心，但在異質性高的腫瘤，T細胞不但只是停留在腫瘤表面，更有其他壓抑免疫活動的T細胞出現。
Bartok表示研究展示了兩種最極端情況的差異，即高度同質性與高度異質性，但大多數癌症介於兩者之間。為了系統地產生中度遺傳異質性的腫瘤，研究人員建立雙親細胞之異質性的系統樹，並記錄亞型如何隨著時間變化出現。再根據這個異質系統樹生成同質細胞株的混合，並把混合物注入老鼠體內。實驗結果正如預期，當細胞同質性越高，老鼠的免疫系統便能更加輕易的消滅癌細胞，反之當異質性越高則癌症的攻擊性越強。
Samuels教授總結研究結果指出發現以檢驗癌細胞亞型的種類(異質性)和它們在基因系統樹上確切的位置來預測免疫療法成功的機會，比用單一使用腫瘤突變當作指標來得更加精確。在分析與比對實際接受免疫治療的黑色素瘤病患的數據時，我們也找到這兩個因素與治療成功的關聯性。日後研究人員打算運用所創建的這套新式模型，來為癌症病患找出最可能有效的個人化治療。
除了以色列的團隊，美國國家衛生研究院轄下的國家癌症研究所的Eytan Ruppin教授、Lea Eisenbach教授，魏茨曼科學研究院轄下的以色列國家個人化醫藥研究中心的Yishai Levin博士、劍橋大學的Martin Miller教授、希伯來大學醫學院與醫學院附屬哈達薩醫院的Eli Pikarsky教授、以色列海法理工大學的Arie Admon教授以及倫敦大學Charles Swanton教授。
Samuels教授是魏茨曼科學研究院校內Knell家族研究中心的現任專業主席，資助她這項研究的單位還包括該校EKARD癌症診斷研究中心、與巴西合作的腫瘤生物銀行、由Margot Hamburger和Ernst Hamburger資助的實驗室、Wagner-Braunsberg家族資助的黑色素瘤研究基金、Jean-Jacques Brunschwig資助的癌症分子基因基金、Comisaroff家族信託、Rising Tide基金會、Ramón Areces基金會、Meyer Henri癌症賦權組織、Ted Quint、Sylvia Quint、Jean Jacques Roboh以及歐洲科研委員會。
