鄰近細胞的惡霸

以色列魏茲曼科學研究院（Weizmann Institute of Science）的科學家們發現到BRCA基因的突變如何在胰腺癌中招募細胞「助手」。這項突變在在阿什肯納茲猶太族群中特別常發生。

不幸的是，「霸凌現象」會傳染。這不僅適用於學校或操場上，也適用於鄰近的細胞，這就是為什麼在一項新的研究中，由魏茲曼科學研究院的Ruth Scherz-Shouval博士所帶領的研究小組不僅僅關注癌細胞的「霸凌」行為，而且還關注它對腫瘤周圍微環境中的細胞所造成的有害影響。這些非惡性細胞可以幫助身體對抗癌症，只不過有時它們實際上與癌細胞聯手，在暗中破壞了這場鬥爭。在這項研究中，科學家們發現了因在乳腺癌和卵巢癌中起作用而惡名昭彰的BRCA基因突變如何對胰腺癌微環境中的細胞亞群產生不利影響，損害身體的抗癌免疫反應。

BRCA基因在正常的情況下，於修復受損DNA的細胞機制中扮演著重要的角色，但有些人天生就具有破壞BRCA基因功能的小變化（突變）使該基因功能產生改變。儘管這些在阿什肯納茲猶太人中特別常見的突變是接受乳腺癌和卵巢癌預防性篩查的婦女們最熟悉的，並且它們也已被證明會增加男性的罹癌風險（包含胰腺和前列腺的腫瘤），然而男性對這種風險的認識和對BRCA突變的檢測率仍然非常低。

研究人員對胰管腺癌進行了新的研究，這是種常見且特別具有侵略性的胰腺癌類型，在很大程度上仍然無法被治癒。被診斷出這種癌症的人中只有10%在診斷後存活超過5年。前人研究顯示在這種惡性腫瘤中，癌細胞成功地重新佈署，甚至改變其微環境中稱為纖維母細胞的細胞結構和功能。纖維母細胞作為固定細胞的支架，是我們身體中每個器官的基本組成部分。在胰腺癌中，它們可以佔有到腫瘤組織的90%。一旦這些細胞跨越到具有癌細胞的附近，它們就會被重新導向成為癌症相關的不同纖維母細胞亞群。然而，與不同癌症相關的突變，如BRCA基因中的突變，是否會導致纖維母細胞重新發育成不同類型，在很大情況下仍屬未知。

為了找到答案，由以色列魏茲曼科學研究院生物分子科學系Scherz-Shouval研究團隊的Lee Shaashua博士、Aviad Ben-Shmuel博士和Meirav Pevsner-Fischer 博士帶領的研究人員，試圖確定BRCA突變是否對胰腺癌腫瘤微環境中的纖維母細胞產生獨特的負面影響。他們與美國紐約Memorial Sloan Kettering Cancer Center合作，他們使用創新的研究方法繪製並比較含有BRCA突變和沒有BRCA突變的胰腺腫瘤癌細胞中的纖維母細胞。

科學家們發現，這兩種類型的腫瘤在其纖維母細胞亞群的組成上有明顯的差異。特別地是他們發現具有BRCA突變的胰腺腫瘤含有相對較多具叢生蛋白的纖維母細胞亞群。這是一群幫助其他細胞蛋白正常運作的伴護蛋白，在過去的研究中已被發現有助於胰腺癌腫瘤的發育。

接著，研究人員利用細胞培養和癌症小鼠模型，在癌細胞中靜默了一個BRCA基因，以便模擬突變引發的功能喪失。這些實驗呈現BRCA基因突變如何誘使鄰近不含突變的纖維母細胞（正常纖維母細胞）產生變化。研究結果發現，使具有高叢生蛋白表現的纖維母細胞比例增加的罪魁禍首是HSF1蛋白。在健康細胞中，這種蛋白質會在有壓力的反應下被啟動；在過去的研究中，包括Scherz-Shouval實驗室進行的研究，發現這個蛋白在使纖維母細胞轉換成癌症輔助細胞的過程中具有重要的作用。

在進一步的實驗中，研究人員發現靜默癌細胞中的BRCA基因誘發了鄰近纖維母細胞功能的轉變，導致它們開始抑制免疫系統的T細胞。研究人員還發現纖維母細胞所生產的纖維結構發生改變。在具有活躍的、未突變的BRCA基因的腫瘤中，纖維母細胞會產生堅韌的纖維，形成密集的網狀結構，而在缺乏BRCA活性的腫瘤中，纖維母細胞則是生產分支和柔軟的纖維。

這些結果顯示，在帶有BRCA突變的胰腺腫瘤中，纖維母細胞作為細胞間環境的纖維生產者的作用明顯減少。相反地，它們成為免疫反應抑製劑，從而促進惡性腫瘤的發育。

開闢新療法的道路

我們身體中所有的細胞都照著相同的遺傳密碼運作，但這些密碼在不同的細胞類型、組織和器官中以完全不同的方式表達。人體各種細胞之間的差異是由於改變和添加對DNA的修飾所造成的結果。這些修飾的功能可以說是標點符號，使細胞能夠正確地閱讀代碼並產生相對應的蛋白質。例如，這些標記決定了是否增加某種蛋白質的生產（也許類似於驚嘆號的作用），甚或是否要讀取某種基因。關於細胞如何修改和添加DNA的修飾，在表觀遺傳學（epigenetics，希臘語意為「高於遺傳學」）的領域中正被密切的研究著。

在Scherz-Shouval實驗室的另一項研究中，科學家們專注於纖維母細胞如何轉化成「惡霸」的另一個面向：癌細胞促使纖維母細胞改變角色而所運用的表觀遺傳機制。在這項研究中，由Scherz-Shouval實驗室的Coral Halperin帶領，與德國癌症研究中心（DKFZ）Christoph Plass教授實驗室的 Joschka Hey博士合作，研究團隊在乳腺癌小鼠模型中發現，癌細胞會誘發正常纖維母細胞的表觀遺傳改變。因此，與健康組織中之情況不同的是這些纖維母細胞改變了某些基因的表達，並產生有助於癌症的蛋白質。研究人員還發現，這些變化與一種名為RUNX1的蛋白質增加存在著相關性。它在癌症患者的纖維母細胞中的表現量也有增加，而RUNX1蛋白的啟動可能是促使表觀遺傳改變的原因。

Scherz-Shouval博士說：「近年來，隨著免疫療法的導入：招募免疫系統對癌細胞進行定向攻擊的藥物，癌症的治療已經產生了革命性的變化」。希望我們和其他研究人員所累積的知識，包括辨認抑制免疫反應的纖維母細胞亞型，以及將纖維母細胞變成癌症推手的蛋白質，能夠被用來開發新藥物。若這種藥物能與免疫療法並用，不僅會有效地針對癌細胞，而且也會同時對與癌細胞合作的細胞進行治療。

資料來源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/thugs-cellular-neighborhood