細胞垃圾桶裡的秘密武器：人體自製抗菌奇兵
在我們的細胞裡，每天都有數以千計的蛋白質遭到淘汰，它們或因受損、或因任務完成而「被清除」。這些蛋白質會被送入一個稱為「蛋白酶體（proteasome）」的分解工廠，像垃圾桶一樣進行回收與處理。然而，由以色列魏茲曼科學研究院Yifat Merbl教授所領導的跨國研究團隊，卻從這看似單純的分解機器中挖掘出令人震驚的發現：蛋白酶體竟然是我們身體與細菌作戰的一條秘密防線。這項研究近日發表於《Nature》期刊，揭示蛋白酶體不僅負責蛋白質的分解，在分解過程中所產生的「胜肽（peptides）」，有許多竟然具有抗菌活性。這些胜肽類似於我們熟知的天然「抗菌胜肽（Antimicrobial Peptides, AMPs）」，是先天免疫系統對抗細菌、病毒與寄生蟲的第一道分子防線之一。參與本項研究還有希伯來大學農業、食品和環境學院、巴伊蘭大學生命科學學院以及美國伊利諾大學等研究人員。
垃圾桶中的寶藏：一場分子層級的掘金行動
Merbl教授的實驗室多年來一直在研究蛋白酶體，研發相關技術及分析其產物。他們所開發的創新技術能夠在蛋白酶體內進行「垃圾挖掘」，就像分子界的「資源回收人員」，收集在不同疾病狀態（如癌症、紅斑性狼瘡）下被蛋白酶體分解的蛋白質碎片，並建立了一個龐大的資料庫。起初，他們只是想知道這些分解產物是否有其他功能。意料之外的是，他們發現這些產物中有大量的胜肽與過去在文獻中被鑑定出具有抗菌功能胜肽的序列高度吻合。原來，蛋白酶體不僅能夠展示抗原給免疫系統，還能釋放具殺菌能力的天然胜肽。更驚人的是，這些抗菌胜肽並非在細菌感染後才產生，而是蛋白酶體日常運作的一部分。研究人員也發現，當細菌入侵時，蛋白酶體會升級為「渦輪模式（turbo mode）」，並在一種名為「蛋白酶體活化次單元3（Proteasome Activator Subunit 3, PSME3）」的調控下，傾向切割出更多具有抗菌活性的胜肽。
人體暗藏的殺菌武器，真的有效！
研究團隊在細胞與動物模型中證實了這些胜肽的強大抗菌功能。在人類細胞實驗中，當抑制蛋白酶體活性時，沙門氏菌的繁殖明顯增加，顯示蛋白酶體對於細菌清除至關重要。進一步在感染肺炎與敗血症的老鼠模型中，研究人員注射特定來源的蛋白酶體抗菌胜肽，結果顯示細菌量顯著降低，老鼠組織損傷減少，且存活率提升，其療效可媲美臨床常用的強效抗生素。此外，當研究人員試圖預測人體內尚有多少潛在抗菌胜肽時，他們驚訝地發現，在92%的已知人類蛋白質中，皆可能隱藏著這樣的抗菌胜肽。透過電腦模擬，他們推估這些潛在抗菌胜肽的數量可能超過27萬條，這代表人體內潛藏著一個巨大的天然抗菌資源庫，等待進一步開發與應用。
蛋白酶體胜肽：潛藏的第三道免疫防線
除了我們熟悉的先天免疫與後天免疫系統，這項研究提出了蛋白酶體胜肽作為人體第三道免疫防線的全新概念，正重新定義我們對免疫系統的基本理解。這些「隱藏版」的抗菌胜肽原本深藏於正常蛋白質之中，只有在蛋白質被分解時才得以釋放，並展現其抗菌潛力。研究不僅揭示了細胞內存在一條未曾被發現的天然免疫防線，更展現了其作為新一代天然抗生素開發的關鍵潛力。這些源自蛋白酶體分解過程的天然抗菌胜肽，能有效抑制或殺死多種細菌，未來若能進一步篩選與優化，將有望成為對抗超級細菌感染的重要武器。另外，由於這些胜肽本身即源自人體內部，推測在臨床應用上，比起傳統抗生素更容易被人體接受，且副作用可能較低。未來若能結合個體基因組資訊，設計出個人化抗菌療法，將可為免疫力低下患者，如器官移植接受者或癌症患者，開啟全新的治療契機。儘管這一領域仍需進一步深入研究與臨床驗證，但這項突破性的發現，無疑為當前日益嚴峻的抗生素抗藥性問題帶來了令人振奮的曙光。
這項研究不僅揭示了蛋白酶體在免疫防禦中前所未知的角色，也開啟了「細胞垃圾」再利用的新紀元。從蛋白質降解產物中識別出具有抗菌能力的胜肽，顯示了細胞本身擁有一套潛藏的分子武器庫，過去僅作為抗原展示的「副產品」，如今被證實可主動參與免疫戰鬥。在抗生素抗藥性日益嚴峻的今日，這樣的發現具有重要的應用潛力。不過，尚需深入研究不同胜肽對於各種細菌的專一性與作用機制，以利日後設計出具體可應用的療法或新型抗菌藥物。這也再次提醒我們，許多關鍵生物學現象，其實可能早已藏身於「意想不到」的分子日常中，等待被重新認識與理解。隨著研究的推進，這些源自自身的天然武器，或許將成為未來對抗超級細菌與抗藥性感染的重要力量。
資料來源：
1. https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/new-immune-mechanism-revealed-cellular-trash
