十九世紀晚期，醫師開始於具有免疫能力的馬匹身上提取血清以治療人類疾病。可惜這些萃取物（包含了對抗疾病致病因子的抗體）常常會引發免疫風暴。直到二十世紀晚期，研究人員再次面對挑戰，費心地 “人性化”（”humanizing”）動物抗體，以避免患者免疫系統產生激烈地反應。將動物抗體的片段替換為人類的片段其實是十分耗時費力、且相當昂貴的工作；同時這可能會使抗體的效用降低，甚至完全失效。最近以色列魏茲曼科學研究院的研究人員開發出一種根據新原理的演算法，提供了更迅速、更便宜的方式將動物抗體改造成對人體安全的模式，並已經發表於《自然生物醫學工程》（Nature Biomedical Engineering）期刊中。
抗體是一類擁有無數版本的蛋白質，每個版本都能像不同的鑰匙和鎖一樣，與特定的病原體結合，中和特定的病原體，減輕病原體對人體的傷害。這些蛋白質的結構是Y形分子，其上部由兩個朝著相反方向伸展的「手」組成。這些手有著極端多變的「手指」，使它們能夠識別並抓住無窮無盡的病原體。而同一物種之中，Y形的莖部區域於不同抗體之間基本上是相同的，這樣的結構使得動物抗體即使具有能與人類病原體結合的正確「手指」，動物抗體分子的其餘部分也可能被人類免疫系統識別為必須擊敗的外來入侵者。這就是為什麼若將動物抗體注射到患者體內時，時常會導致免疫災難的原因。
以色列魏茲曼科學研究院生物分子科學系（Biomolecular Sciences）的系主任Sarel Fleishman教授表示：「將抗體人性化，使其能夠在我們的身體內對抗疾病而不引起免疫風暴是相當困難棘手的一件事」。他解釋說，標準方法是選擇一種最接近動物版本的人類抗體，接著用來自於人類的片段替換動物片段，同時保留抗病的部分。但由於抗體的不同部分是相互連接的，這些改動可能會使抗體變得不穩定或無效。「這就像在不改變房屋地基的情況下改變房屋內部隔牆一樣」，主要作者也是研究生的Ariel Tennenhouse解釋說。
相似性無關緊要，穩定性才是關鍵
Fleishman教授的實驗室於是挑戰提出更好的抗體設計公式。該實驗室屬於蛋白質設計中心，其成員開發電腦程式以改善既有蛋白質或生成新的蛋白質。數十年來，人們一直知道若根據動物抗體與人類抗體的相似性來使動物抗體人性化，往往會導致分子的不穩定。Tennenhouse 於是大膽地假設，抗體的穩定性可能才是一個更可靠的人性化準則，為了驗證這一點，他開發了用於計算抗體人性化的演算法，名為CUMAb。
他與合作者一同將CUMAb應用於探索老鼠抗體人性化的各種可能方式。該演算法計算了單個抗體可能出現的20,000 種人性化變體，並預測了每種變體的結構穩定性，選擇最佳的變體以進行測試。
下一步是將名列前茅的抗體製作為「真實」的版本，並進行測試以檢驗CUMAb和其背後的假設是否正確。團隊與其他幾個實驗室一起合作，合成了五種不同的抗體並進行實驗測試。其中一種抗體源自於可阻止癌細胞生長和擴散的老鼠抗體，先前人們試圖將這種抗體人性化卻陷入了僵局。科學家們將這種抗體的老鼠版本序列輸入程式，選擇最有可能成功的變體進行合成與測試。
「結果令人驚艷」，Fleishman教授表示。「程式所提出的設計在沒有經過任何額外調整的情況下，人性化抗體的功能與老鼠原來的抗體一樣有效」。測試其他四種由CUMAb所設計的抗體同樣產生令人印象深刻的結果，有時甚至超越了動物抗體原始版本的活性或穩定性。
CUMAb是個強大的新工具，可以顯著加速以抗體為主的新藥物設計，同時降低開發成本。Fleishman教授和他的團隊已將這個演算法轉化為任何學術界都可以使用的網路伺服器。「這是首次有一種方法在關鍵的生物醫學工程問題上取得如此廣泛的效用。它很可能成為加速候選分子轉變為真正藥物的關鍵因素」，Fleishman教授表示。
對於人性化抗體演算的新方法可進一步應用到其他存在已久的問題。例如，許多抗體配方往往十分濃稠，在使用前必須先稀釋，接著藉由輸液給予，這可能需要幾個小時才能將足夠的抗體輸入病患的血液中。藉由能夠產生多種可運行抗體結構的電腦程式來設計抗體，研究人員可能會有更多的選擇，選擇需要較少稀釋或使其更容易與更舒適施用的抗體，從而改善患者的不適程度。
Tennenhouse 表示：「我們希望已經上線的CUMAb，將使研究人員和專業人員能夠更迅速、更準確地開發更多的抗體」。
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