在心臟病發作之前先施予治療

在健康小鼠身上進行的預防性治療成功地改善了它們日後心臟發生損傷時恢復的狀況

，這重塑了我們對心臟（可能還有其他器官）再生的認識。

想像一下，對一個完全健康的年輕心臟進行治療，使其在幾十年後可以從破壞性的傷害中恢復。

這樣的願景是不是看起來太過牽強？ 許多人都這麼認為。直到不久之前，以色列魏茲曼科學研究院專研心臟組織再生的Eldad Tzahor教授也認為這是科幻小說的情節。畢竟身為人類主要死因的心血管疾病一般不被人們認為是可以透過預防性治療來預防的事情。但是Tzahor和他實驗室的研究人員現今已喚起了健康小鼠心臟中的細胞再生機制，使這些小鼠對未來幾個月後發作的心臟病保有彈性。

研究人員強調，這個預防方法離實際應用到人體還有很長很長的路要走。不過他們最近發表在《自然-心血管研究》（Nature Cardiovascular Research）的研究結果，重塑了我們對心臟（可能還有其他器官）再生能力的理解，以及如何透過預防性醫療的介入來增強這些能力。

「這是個概念的證明」，Tzahor教授說，「它指出了新的研究方向，即不僅在傷害發生後才給予心臟治療，而是在損傷發生前就從預防的角度來提升從傷害中恢復的能力。

這項研究由以色列魏茲曼分子細胞生物學系中Tzahor教授實驗室的Avraham Shakked博士主導，針對過度表達心肌原細胞（構成心肌組織的細胞）中某種基因的基因工程小鼠來進行研究，這種基因在小鼠和其他哺乳動物（包括人類）中會起始細胞分裂的程序。從之前Tzahor教授實驗室所發表的研究來看，研究人員當時已發現ERBB2基因會導致心肌原細胞的分裂。這是個相當驚人的發現，因為大致在出生前後的時期，心肌原細胞會失去分裂的能力。

「胎兒發育過程中，我們的細胞在經過分化的過程中被賦予不同的角色，例如神經、角膜、心肌等。」，Shakked博士說，「它們可以由一系列的變化來分類：系列的一端是未分化的幹細胞，能夠分裂並產生各種類型的細胞。系列的另一端是高度特化的細胞，如心肌原細胞，它們在分化後無法再度分裂。它們特化出非常有效的功能，但由它們所組成的組織卻不會自然再生」。

這也是心臟疾病發作如此具有破壞力的原因之一。心臟病發作殺死了大量無法再生的心肌細胞。正因如此，即便是在心臟病中倖存下來的人，他們的心臟機能通常也較弱。

先前的研究中，Tzahor教授的團隊曾藉由短暫開啟這些細胞中的ERBB2基因來誘發心肌原細胞的分裂。整體心臟功能實際上暫時下降而並非直接改善，而這種狀況的發生是因為表現ERBB2的心肌細胞歷經了去分化的過程，這意味著它們恢復到不太特化的狀態，也就是更接近於胎兒的心臟，這反而限制了它們的收縮能力，而這是正常心臟功能所必需的功能。一旦停止過度表現ERBB2基因，心肌原細胞則會重新分化，也就是說它們會再度變得高度專業化，並且改善心臟的性能。

在新的研究中，科學家們試圖瞭解被ERBB2「恢復活力」的心臟會發生什麼樣的狀況，以及當此基因重新被關閉，細胞究竟是如何重新分化並恢復正常功能的。結果發現心臟功能在表現組與對照組之間沒有差別，不過Shakked博士確實注意到這兩個類群之間的基因表現存在著差異。「這是令人驚訝和讓人感到好奇的」，他說：「我們曾經假設在心肌原細胞中的ERBB2基因被關閉後，一切都會恢復正常。然而我們卻在這裡看到了不同的遺傳模式：在ERBB2啟動後，一些基因過度表現，另一些基因則表現不足。換句話說，我們發現了長期的效應。」

這個發現使Shakked博士和Tzahor教授想知道ERBB2的表現是否可以受到校正以改善心臟性能。Tzahor教授說：「這讓我們想到ERBB2不僅僅是一個防止分化的開關，而是一種可以使心臟更年輕、維持彈性機制的一部分。」

為了測試這個假設，研究人員反轉了他們以前用ERBB2進行實驗的順序。他們沒有在受傷的小鼠身上啟動ERBB2表現以使其心肌原細胞分裂，而是先在健康的小鼠身上開啟ERBB2幾週再將其關閉。研究人員接著觀察這些小鼠的心臟是如何應對傷害的。結果顯示，有過量表現ERBB2的小鼠恢復了，而其他小鼠卻沒有。Tzahor教授回憶說：「這些數據讓我們瞠目結舌。我們在這些小鼠身上找到了心臟的青春之泉，一種能使心臟更年輕、更強壯的新方法。」

目前研究小組正針對一些假說來進行研究以了解ERBB2的短暫過度表現如何幫助小鼠在未來心臟損傷中存活的機制。其中一種可能性是，該基因引發了一系列的變化使更多的心肌原細胞在缺氧的情況下存活下來，而缺氧正是心臟病發作的特點，對心肌原細胞的破壞性特別嚴重。

研究人員還揭露了一個負回饋圈如何驅動心肌原細胞的再分化。Tzahor教授說：「身體確保了分化的發生，因為正常來說，它不想要那些像是癌細胞一般，除了分裂什麼都不做的細胞。這就是為什麼ERBB2在使心肌原細胞往自然分化的相反方向發展的同時會誘發分化基因的表現。類似於設有檢查和平衡的關卡。如果不是因為有這個機制的存在，去分化的心臟細胞將無法重新分化回正常的心肌原細胞」，Tzahor解釋說。

該團隊發現，一隻在三個月大時ERBB2被短暫啟動的小鼠在五個月後發生的重大心臟損傷後又恢復過來。Tzahor教授說：「如果我們把這些時間點轉換為人類的歲數，它相當於一個18歲的人接受治療，而這個人能在50歲時從心臟病發作時倖存下來。」

然而，這種治療目前還遠遠不能應用於人體身上。「我們正在降低心肌原細胞的功能，以使它們在未來能夠被恢復」，Tzahor教授解釋說，「從臨床角度來看，這是一種極端和激烈的介入。儘管如此，至少在原則上，我們的研究可能會帶來一種對具有心臟病發作高風險的人們在心臟病發作之前進行預防性治療的方法。」

本研究的參與者包括來自以色列魏茲曼科學研究院、以色列理工學院（Technion）、荷蘭Royal Netherlands Academy of Arts、荷蘭Sciences and University Medical Center Utrecht、美國紐約Rockefeller University等學術機構的許多位學者。

資料來源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/treating-heart-attack-it-happens