拋棄晶體吧，人工智慧帶來新契機：協助魏茲曼科學研究院（Weizmann Institute of Science）精進設計各式不同功能生物分子的演算法

當Shiran Barber-Zucker作為博士後研究員加入以色列魏茲曼生物分子科學系Sarel Fleishman教授的實驗室時，她在追尋一個有關環境保護的夢：將塑膠垃圾分解成有用的化學物質。大自然中其實存在著巧妙的機制來分解堅固的物質，例如白腐真菌利用酵素將死亡的樹木降解為營養物質並釋放到土壤中。那我們為何不誘導同樣的酵素來分解人造的垃圾呢？

Barber-Zucker博士遇到的問題是這些被稱為多功能過氧化物酶的酵素是出了名的不穩定。Fleishman教授說：「這些天然酵素是非常難伺候的，它們極難操作」。而在過去的幾年裡，他的實驗室開發出了計算方法，讓世界各地數以千計的研究團隊使用這種方法來設計具有更高穩定性和其他理想特性的酶和其他蛋白質。然而要應用這個方法的前提是必須要精準地知道一個蛋白質的分子結構，也就是說蛋白質必須足夠穩定以形成晶體才可以用X光撞擊，以研究蛋白質的3D結構，接著使用實驗室的演算法對這種結構進行調整，並設計出自然界中不存在的進階型蛋白質。若原本的蛋白質不能在實驗室中生產，或是太脆弱而無法形成晶體，例如上面所舉的多功能過氧化物酶，這樣的嘗試可能只會無疾而終。

儘管如此，Barber-Zucker博士還是在這些百變酵素上進行了嘗試，而她遇到了非常好的契機。自1980年代以來，人們試圖通過從DNA序列預測蛋白質的3D結構來跳過蛋白質結晶，但這些預測對於過氧化物酶這樣複雜的蛋白質並不可靠。然而在2020年底，在開始進行她的研究幾週後，Barber-Zucker博士預測的酵素結構看起來突然出奇地可靠。這是因為Google的DeepMind公司和幾個大學的研究團隊改善了以人工智慧（AI）為基礎的結構預測方法，使預測方法變得高度準確。新方法預測的模型與晶體學實驗獲得的模型幾乎相同，改變了這個領域的遊戲規則。

有了新的結構，Barber-Zucker博士和同事們，包括Fleishman實驗室的研究生Vladimir Mindel和Jonathan J. Weinstein，以及西班牙馬德里催化科學研究所（Institute of Catalysis in Madrid）的Miguel Alcalde教授和Eva García Ruiz博士等人，取得了前所未有的成果。在多功能過氧化物酶家族中，只有一種酶已經被研究人員描述出其結構，而這個研究當初花費了專家團隊大約十年的時間。現在，在沒有任何關於木材降解酶的專業知識的情況下，Barber-Zucker博士及其同事在不到六個月的時間裡成功地設計、生產和分析了三種多功能過氧化物酶的穩定變異體，這些變異體的原始版本在過去無法在實驗室中生產。科學家們使用以人工智慧為基礎所預測的3D模型作為他們的起點，他們對這些模型應用了Fleishman實驗室創建的演算法，稱為「蛋白質修復一站式工廠（Protein Repair One Stop Shop）」，簡稱PROSS，它在電腦上改變蛋白質的結構，並可根據需要改善其特性。

這種組合方法開啟了龐大的機會。Fleishman教授說：「數以百萬具有潛在價值的蛋白質以往無法透過生物化學方法獲得，現在可以在生物醫學和化學領域中來進行研究。」，他所指的是在數百萬種已知DNA序列的天然蛋白質中，只有不到0.05%的3D結構透過實驗得到結果，而且自然界中大約一半的蛋白質無法在實驗室中有效表現和測試。「這些蛋白質是生物學界的暗物質：科學家沒有辦法準確地確定它們的作用。在以前的蛋白質設計研究中，我們的第一個問題是：『我們是否有我們想要關注的蛋白質的結構？』，但現在這個問題已經變得不重要；不論有沒有結構，我們都可以操作，這是一個真正的轉捩點」。

藥物設計是可以從這項進展中立即受益的領域。例如，在實驗室動物中創造的抗體在用於臨床之前必須合適於人類：這是個涉及結晶和改變許多動物分子區域的費力過程。這項新進展將使這個過程和其他抗體工程更加高效。

環境應用是這項研究的最初目的，這依然是一個被看好的發展方向。例如，木材降解酶可以用於回收堅硬的農業廢棄物。相對於現今經常使用的焚化或是使用污染性化學品溶解這些廢棄物，利用多功能的過氧化物酶將廢棄物降解成可以發酵成生物燃料的糖類，農民將能夠在小型生物反應器中有效地進行回收。

這種酶也可以設計來分解環境污染物。事實上，Barber-Zucker博士已經證實她所改良的酶可以對抗一種特別頑強的污染性染料。她還發現，這三種改良的酶在實驗室中表現出不同的活性，而且每種酶都擅長降解不同的木材成分，表示它們可能發揮協同加成作用。更重要的是這三種酶都被證明是非常穩定和耐高溫，因此具有可以在工業中使用的基本要素。Barber-Zucker博士現在的目標是開發一種酵素「雞尾酒」，其中有十幾種不同的酵素，包括她的多功能過氧化物酶，混合不同酵素發揮加成作用，把廢棄的木材分解成生物燃料或其他有用的材料。

那麼她利用這些酶回收硬塑膠的願景呢？她表示：「這仍然是一個夢想，但在不久的將來可能會實現。」

資料來源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/chemistry/designing-proteins-just-got-lot-easier