忠心的園丁 - 修剪神經末梢以調控痛覺感受的蛋白質

就像樹為了接收陽光而直上雲霄一般，我們的感覺神經（功能是收集身體周遭狀況的資訊）長了精細複雜又綿延不斷的軸突。這些延伸覆蓋了整個身體，傳達各式各樣的刺激。到底誰是修剪神經使神經不會隨著時間亂長的園丁呢？新發表於「Cell Reports」的研究，以色列魏茲曼科學研究院（Weizmann Institute of Science）Biomolecular Sciences and Molecular Neuroscience Departments 的Avraham Yaron教授和他的團隊發現一個負責整理神經末梢的調節蛋白質。研究對於調節痛學感受的機制留下明燈，可以為未來發展出新方法以控制慢性痛覺所帶來的痛苦。

感覺神經元的細胞體沿著脊椎生長，每個細胞為了做好他們的份內工作，會長出末梢分裂為二的軸突，其中一條朝著中樞神經系統生長，另一條則向身體各處蔓延。這些軸突可以生長的非常長，最長的從脊椎一路到腳趾。當他們發育到皮膚最靠近外層的地方，會更進一步分支成可以監測熱、痛、觸覺和其他刺激的複雜「樹頂」。

於2013的一篇研究中，Yaron教授的研究團隊發現老鼠胚胎發育時，需要一個名為Kif2a細胞骨架調控蛋白修剪神經軸突。缺乏這個蛋白時會導致胚胎的皮膚組織上會長出多餘的軸突。於新的研究中，由研究生Swagata Dey主導的團隊檢視了於成熟小鼠中所發生的現象，研究首要克服的挑戰是，小鼠無法於沒有這個調控蛋白基因的情況下生存，所以科學家們必須基因工程小鼠使Kif2a 基因只靜默於感覺神經之中。

藉由研究基因工程小鼠，研究人員發現Kif2a蛋白甚至到了小鼠出生之後仍持續扮演著園丁的角色，並且發現如果缺乏這個蛋白會使神經如「雜草」般生長。每條軸突皆產生許多子分支。缺少Kif2a基因表現的足月小鼠，皮膚表皮的軸突密度有些微增加，這個現象於三個月後程度更為提高。研究人員認為這是由於此蛋白質終身對於感覺神經有著重要影響，缺乏此蛋白質的影響可能隨著年齡增加而更顯著。

缺少這個蛋白是否會影響對於痛覺刺激的感受性？「出生後的第一個月，在數個不同的實驗下，沒有觀察到小鼠的敏感性提升，儘管皮膚軸突密度有些許的增加」。Yaron教授解釋。「然而，三個月後，小鼠確實顯現出對痛覺與熱覺敏感性的增加，並且對這些刺激反應的強度升高，反應時間也加長。然而對觸覺敏感性則保持不變。」

為了解對於痛覺的高度敏感性是否源於軸突末梢結構改變，Dey 與同事和以色列希伯來大學（Hebrew University of Jerusalem）Alexander Binshtok教授與他的研究生Omer Barkai博士合作。Barkai 博士發展出模擬構造改變與神經活動關係的模型。模型支持突變小鼠軸突末梢結構的改變，可以同時解釋對刺激反應強度以及反應時間延長的變化。

現在疼痛不是永遠的疼痛

為了驗證他們的發現，研究人員使用基因工程小鼠調控，蛋白僅消失於那些已知為接收痛覺的感覺神經：辣椒素受器。辣椒素是使辣椒會辣的成分。當這些神經受到刺激，小鼠展現出高度敏感性與感受到強度等級更高的疼痛。

然而最令人訝異的發現是在小鼠出生六個月後：雖然軸突末梢密度仍高，對於疼痛的高度敏感性卻消失了。「大多數我們諮詢的研究人員不明白為何我們需要在六個月之後再次檢驗。」Yaron教授說。「然而到了最後，反覆檢測顯現出經過一段時間之後，身體啟動了聰明的補償機制，原本是為了防止皮膚軸突末梢過度興奮而降低它們的敏感性」。

為了更進一步瞭解補償機制如何作用，研究人員自不同年齡小鼠的感覺神經中定序了訊息RNA，比較基因表現量改變的程度。他們發現當小鼠六個月大時，數個與傳遞痛覺感受的息息相關的蛋白，RNA表現量顯著下降。利用電腦模型，他們展示出這些基因表現程度上的改變足夠彌補軸突末梢過度增加所造成的高度敏感性。

「雖然調節蛋白的靜默導致對於痛覺敏感程度在短期內增加，長期下來我們的感受性可能因由補償機制而降低」，Yaron教授解釋。「我們發現的現象可謂「暴露療法（exposure therapy）」，延長暴露於痛覺之下使之對於痛覺刺激的敏感度下降。若我們可以更完善的了解這個補償機制，可能會促進未來對於降低患者受到慢性疼痛困擾的研究」。

資料來源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/constant-gardener