在生物演化上，魚與人距離遙遠，但在醫學研究上卻出奇地親近。來自以色列「魏茲曼科學研究院（Weizmann Institute of Science）」與「希巴醫療中心（Sheba Medical Center）」的科學家與醫師攜手，利用透明的斑馬魚胚胎模型，成功揭開極罕見且危及生命的淋巴管疾病—「卡波西樣淋巴管瘤（Kaposiform lymphangiomatosis，KLA）」的發病機制，並鎖定兩種極具潛力的治療藥物。這對目前無法根治的KLA患者來說，是一線曙光。該項研究發表於《Journal of Experimental Medicine》期刊。
從病患到模型：探索KLA的起點
事件起於一名9歲男孩因嚴重呼吸困難在希巴醫療中心被診斷出罕見疾病KLA。Shoshana Greenberger教授率領血管異常中心團隊追查病因，發現是「NRAS基因」突變—一種常見的「致癌基因（oncogene）」。然而，現有癌症藥物治療效果有限且副作用強烈。為了深入探討致病機制，Greenberger教授與魏茲曼科學研究院的Karina Yaniv教授合作，利用透明的斑馬魚胚胎建立疾病模型，揭開KLA的分子奧祕。
為何使用斑馬魚模型？
斑馬魚胚胎透明、發育快速，其淋巴系統在基因與構造上與人類高度相似。研究團隊利用這一特性，將病童身上突變的NRAS基因導入斑馬魚胚胎，並確保突變僅在淋巴管細胞中表達，成功重現疾病特徵。這些胚胎出現明顯異常，主淋巴管腫大、心臟變形，證實模型的準確性。Yaniv教授表示，只要看到這些突變胚胎，就知道研究方向是正確的。
解碼機制：NRAS基因突變如何破壞淋巴管？
在正常情況下，NRAS基因只在受到外界訊號刺激時啟動細胞分裂；但在KLA患者體內，突變基因長期處於活化狀態，使淋巴細胞持續增生，導致淋巴管異常擴張與功能失控。透過斑馬魚模型，研究團隊確認了這一機制，並開始尋找能抑制突變基因作用的潛在藥物。
從魚兒到藥物：高通量篩選加速實驗
為了找到能「關閉」過度活化NRAS基因的小分子藥物，研究人員建立自動化高通量篩選系統。該系統可將每條胚胎自動定位、拍攝，並以AI演算法分析其體積與心臟腫脹程度。突變胚胎的體積原本明顯大於正常魚，經藥物處理後顯著縮小、症狀改善。從約150種既有核准藥物中，研究團隊最終篩選出兩種候選藥物，成功在斑馬魚模型中逆轉KLA病徵。後續以患者細胞驗證時，這兩種藥物都能有效抑制異常細胞增生，且副作用較傳統癌症藥物低。Greenberger教授表示，團隊希望能盡快啟動臨床試驗，並透過國際多中心合作募集足夠患者。
未來展望：魚兒開路，治療加速
目前，Yaniv教授團隊持續運用斑馬魚模型研究其他淋巴疾病，並探索為何NRAS基因突變僅影響淋巴管而不損及靜脈或動脈。她指出，這是長期研究目標，但已確定的候選藥物有望更快轉化為臨床應用，造福病患。由於這些藥物已通過安全審核，若能重新定位應用於KLA，臨床推進速度將大幅加快。
資料來源：
https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/fishing-drug-study-brings-hope-treating-rare-disease
