聰明的社群媒體使用者會透過刪除可疑的加入好友邀請來保護自己，避免自己進一步接觸到有毒內容。 同樣，我們的免疫系統也會使用自行判斷方式來識別看似危險的細胞特徵。 當免疫細胞在體內巡邏時，它們會檢查蛋白質被降解時所產生的稱為抗原（antigens）的蛋白質片段，這些碎片會呈現在細胞表面。 當抗原模式看起來可疑時，免疫系統就會點下刪除並且消滅該細胞。

在癌症中，正常調節過程遭到破壞，產生異常蛋白質可能性增加，並且在細胞表面上出現特定抗原。 然而，儘管具有可疑抗原特徵，癌細胞仍會設法逃避免疫系統的監控機制。 以色列魏茲曼科學研究院（Weizmann Institute of Science）系統免疫學系 Yifat Merbl 教授帶領其研究團隊深入研究了抗原的細胞來源－被稱為蛋白酶體（proteasome）的細胞廢棄物處理機制－其研究成果找出了一種尚未被發現的機制，此機制可以讓癌細胞繞過免疫系統的防禦機制。 此研究結果最近發表在《自然癌症 Nature Cancer》期刊。

癌症：蛋白質降解的不同途徑

蛋白酶體的作用是將磨損或損壞的蛋白質降解成較短的蛋白質鏈，稱為胜肽（peptide）。 隨後一些胜肽會被回收，有一些則是被加工成抗原，這些抗原構成了呈現給免疫系統辨識的細胞特徵。

這並不是 Merbl 教授第一次將注意力集中在細胞廢棄物處理機制上。 在過去的幾年裡，她的團隊開發了能夠追蹤遭到蛋白酶體降解蛋白質的技術。 所得到的數據資料詳細到足以揭露每種降解胜肽的獨特結構。

在博士生 Aaron Javitt 和博士後研究員 Merav Shmueli 執行的這項新研究中，研究團隊使用這些技術建立了首個人源腫瘤細胞中蛋白酶體降解活性的圖譜。 Merbl 教授表示：「我們應用了我們所建立的系統，揭露從常見類型肺癌患者身上摘取的組織在細胞廢棄物處理過程中發生了什麼。」 「當我們將來自癌細胞的胜肽與來自鄰近非癌組織的胜肽進行比較時，我們注意到不僅被降解的蛋白質子集存在差異，而且它們的加工和切割方式也有差異。」此結果讓研究團隊進而嘗試從一個新的角度來研究蛋白酶體，他們沒有關注其產生的胜肽，而是關注蛋白酶體機制本身。 「我們觀察了癌組織，想知道其蛋白酶體結構有何不同？」

癌症生存的專屬食譜

蛋白酶體是一種蛋白質複合物，被組合成一個由特定蛋白質降解酶組成的空心桶狀結構。 該核心可以與額外的帽狀亞基相互作用，這些亞基控制哪些蛋白質可以進入桶狀結構內加工以及它們降解的速度。 不同類型的蛋白酶體主要根據桶狀結構內特定酶進行分類，它們專門從事不同類型的降解。 例如，免疫蛋白酶體（immunoproteasome）擅長產生適合成為抗原的胜肽。

當研究人員開始嘗試理解從肺癌患者身上取出的組織中的廢物處理機制時，他們注意到其中帶有顯著數量蛋白質 PSME4 的蛋白酶體。 這種蛋白質被稱為構成蛋白酶體的調節帽之一，在鄰近非癌組織的蛋白酶體中很少發現。
 

隨後，團隊開始對富含 PSME4 的蛋白酶體的獨特降解方式進行特徵描述。為了解釋他們的研究發現，可以將不同的蛋白酶體想像為具有不同口味偏好的廚師。 有些人可能更喜歡酸味，而免疫蛋白酶體設計出對免疫細胞特別有吸引力的更甜的胜肽。 利用生化技術，研究團隊發現含有較高的PSME4會導致細胞中酸胜肽的產量增加，並減少甜味胜肽的產量。 在一系列測試中，研究小組表明，甜酸胜肽之間的這種不平衡比例阻礙了免疫系統準確識別癌症的能力，導致免疫反應受損。
 

基於這個觀察結果，研究團隊成員假設腫瘤中帶有高數量的 PSME4 可能會減弱患者對於免疫療法的反應，此種免疫療法的目的在於增強免疫系統運作，以對抗癌症。

為了驗證假設，研究團隊成員查閱了不同癌症與患者對各種治療反應相關資訊的線上資料庫。 在尋找癌細胞的蛋白酶體特徵時，一開始驚訝地發現不同類型癌症中的蛋白酶體亞基的異質性。 此外，儘管並非在所有癌症中都富含 PSME4 蛋白，但資料庫資料清楚地顯示，PSME4 數量高的癌症患者對免疫療法的反應較差。

為了驗證 PSME4 數量的確直接影響免疫系統反應，研究人員們進行了一系列肺癌小鼠模型實驗。 當小鼠被注射減少 PSME4 表現量的癌細胞時，它們的免疫系統能夠順利消除任何腫瘤跡象。 相較之下，注射過量 PSME4 的癌細胞會導致產生巨大的腫瘤和微乎其微幾近可忽略的免疫反應。 最後，缺乏後天免疫系統的小鼠則不受 PSME4 數量增加或減少影響，此實驗結果支持了 PSME4 數量藉由影響免疫反應進而影響癌症的觀點。

Merbl 教授表示：「我們的研究重點是肺癌中的蛋白酶體，但我們的數據表明，其他癌症類型中 PSME4 含量一樣異常豐富。她強調研究細胞廢棄物處理機制的重要性，因其可能隱藏了控制癌細胞和免疫系統之間相互作用的其他機制。目前她的實驗室正在尋求開發治療方法，使其可以降低癌症中的 PSME4 數量或阻止其與蛋白酶體的結合作用，使腫瘤更容易受到免疫療法的影響。 雖然這種治療方法的開發仍舊是未來的願景，但此研究顯示，癌性腫瘤的蛋白酶體的特徵化有一天可能會成為幫助醫生選擇針對病患個人化治療方法的一項重要參考指標。

資料來源：
https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/dumpster-diving-cancer-tissue-uncovers-immune-evasion-mechanism