酶具有很大的潛力，能改變化學工業一系列的反應，提供綠色的替代品。酶這種蛋白質可作為生物催化劑，在分子工程的幫助下，它們可以使自然發生的反應進入競速模式。例如，量身訂製的酶可以帶來無污染的藥物製造；它們可以安全地分解污染物、污水和農業廢棄物，然後將它們變成生物燃料或動物飼料。

最近發表在《科學》（Science）雜誌上的一篇來自以色列魏茲曼科學研究院（Weizmann Institute of Science）的新研究，把這一個想法更拉近現實。由生物分子科學系的Sarel Fleishman教授帶領的研究團隊從他們的研究中公佈了一種運算方法，可以經由類似工程模組化的構件，以前所未有的效率設計出數千種不同的活性酶。

生物化學家傳統上透過隨機調整自然存在的酶的DNA，從這些隨機出現的變異體中來篩選出具有所需活性的酶，而這一過程可能非常耗時。Fleishman教授的團隊提出了一個想法，透過將天然的酶分解成可以改變、並以各種方式重新組合的小片段，從而製造出大量且多樣的酶。

這種新方法的靈感來自我們的體內：我們的免疫系統，僅需從相對較少的基因中來製造數十億種不同的抗體（理論上可以對抗任何有害微生物的蛋白質）。Fleishman教授解釋說：「抗體是自然界中唯一已知的以模組化方式生成的蛋白質家族。它們所具有的龐大多樣性是透過重組預先存在的基因片段所造成的，概念類似於組裝預先存在的電晶體和處理單元而產生一種新的電子設備。」

酶能否像抗體一樣，從實驗室設計的模組片段中生成，並組合成更大的結構？

Fleishman教授實驗室研究的博士生Rosalie Lipsh-Sokolik開始用幾十種分解木聚糖（xylan）的酶家族做實驗，木聚糖是植物細胞壁的一種常見成分。Lipsh-Sokolik說：「如果我們想辦法提高這些酶的活性，它們可以用來把木聚糖和纖維素等植物化合物分解為糖類，使之成為生物燃料。例如，我們能夠將其轉化為能源而不是把它們視為農業廢棄物」。

Lipsh-Sokolik開發了一種演算法，根據物理學以及機器學習模型來運算和設計蛋白質。這個演算法將木聚糖分解酶序列的每個不同變異體分解成數個片段，然後在這些片段中引入幾十個突變（所有的方式都是為了使不同位點的潛在相容性最大化）。接著它將片段組裝成不同的組合，並選擇那些具有穩定構造的一百萬個酶的序列。

Lipsh-Sokolik及其同事的下一步是用這些運算出來的模型合成一百萬個真實的酶，並在實驗室裡對它們進行測試。令他們感到震驚的是，其中有3,000個被證實是具有活性的。Fleishman教授說：「當我們第一次看到實驗結果時，我們感到非常驚訝。」「0.3%的成功率並不高，但我們得到的不同活性酶的數量之多令人震驚。在傳統的蛋白質設計和工程研究中，你可能只能得到十幾種具有活性的酶」。

掌握了大量的酶，研究人員隨即提出了一個令研究蛋白質的科學家們會感興趣的關鍵問題：哪些分子特徵能夠區分活性酶和非活性酶？

利用機器學習，Lipsh-Sokolik檢查了大約一百個酶的特徵，並使用了十個最有可能的特徵來建立一個活性預測器。當她把這個活性預測器導入她的演算法，並對木聚糖分解酶重複進行實驗時，第二代組合有多達9,000種分解木聚糖的酶和另外3,000種可以分解纖維素的酶，加起來共有12,000種活性酶。這比最初的實驗成功率提高了10倍，也是蛋白質設計史上一個無與倫比的壯舉：該團隊在一次實驗中成功地設計出比標準方法在十年內所能產出更多具有潛在活性的酶。

不僅如此，在這數千種的活性變異體中，它們的序列和結構方面都異常多樣化，這表示它們可能會擁有各式各樣的新功能。

Lipsh-Sokolik說：「當你能用一種完全自動化的方法製造出具有如此高活性的酶時，並且知道這種方法是非常可靠的，這真是一個好消息」。Fleishman教授說，魏茲曼的新方法，科學家們稱之為CADENZ（酶的組合裝配和設計的簡稱, Combinatorial Assembly and Design of Enzymes）的方法，理論上可以應用於任何蛋白質家族。他的團隊已經在探索如何將其應用於產生新的、更完善的抗體，或創造出廣泛用於生物學記號的螢光蛋白的變異體。

「我的目標之一是改變人們設計酶、抗體和其他蛋白質的方式」Fleishma教授說，「蛋白質工程正在成為經濟和公共衛生的核心部分。工業酶是蛋白質；抗體和疫苗也是蛋白質。我們需要能夠將它們最佳化，並以一種穩健和可靠的方式來生成新的蛋白質」。

這項研究的參與者包括以色列魏茲曼科學研究院生物分子科學系的Olga Khersonsky博士和Shlomo-Yakir Hoch；荷蘭萊頓大學（Leiden University）的Sybrin P. Schröder博士和Casper de Boer博士以及Hermen S. Overkleeft教授; 以及英國約克大學（University of York）的Gideon J. Davies教授。

資料來源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/chemistry/building-better-enzymes-–-breaking-them-down