以色列理工學院（Technion）研究團隊開發出一項創新仿生奈米技術，可望為癌症治療模式帶來根本性轉變。研究團隊打造出先進奈米粒子，在完全不釋放任何藥物分子的情況下，成功抑制侵襲性三陰性型乳癌腫瘤。這些奈米粒子藉由向腫瘤微環境與免疫細胞傳遞生物訊息，改變既有的治療模式。這項研究發表於《ACS Nano》，由博士生 Ofri Vizenblit 主導，博士生 Rawan Mhajne 協助進行，並由 Wolfson 化學工程學院仿生奈米工程與轉譯治療實驗室主持人 Assaf Zinger 助理教授指導。
三陰性型乳癌目前被認為是最具侵襲性也最難治療的癌症之一，其特徵包括病程進展快速，以及對傳統治療具有高度抗性。以色列理工學院研究團隊提出的新的治療模式：與其直接攻擊癌細胞本身，不如鎖定癌細胞賴以生存與發展的周遭環境。癌細胞會採取多種策略逃避免疫系統，而免疫系統原本應該負責辨識並摧毀癌細胞。其中一項主要顛覆性策略，就是將免疫細胞招募到自己這一方。在這種情況下，原本負責保護身體的白血球巨噬細胞會被腫瘤挾持，轉而支持腫瘤生長，並阻止免疫系統有效攻擊癌細胞。
研究團隊開發的奈米粒子稱為 MPsomes，是一種完全不攜帶藥物的仿生奈米粒子。研究人員透過微流體製程，將巨噬細胞來源的膜蛋白直接整合進由脂質組成的雙層膜中，使這些奈米粒子保留部分巨噬細胞表面的生物特徵。由於腫瘤微環境中的發炎內皮細胞會表現 ICAM-1 等黏附分子，MPsomes 可利用源自巨噬細胞的 LFA-1 等表面分子，與天然腫瘤相關巨噬細胞競爭這些黏附位置，進而干擾促進腫瘤生長的巨噬細胞被招募至腫瘤中的過程。因此，MPsomes 作用機制像是一種生物誘餌，而非傳統的藥物載體形式。體外實驗顯示，在靜態條件下，MPsomes 與發炎內皮細胞的結合程度約為一般脂質體的 3.1 倍。在模擬腫瘤血管的動態流動條件下，MPsomes 也能有效與天然巨噬細胞競爭，使黏附於發炎內皮細胞上的巨噬細胞比例大幅下降。在細胞遷移實驗中，MPsomes 抑制巨噬細胞朝發炎內皮移動的效果，約為一般脂質體的 2.4 倍。研究同時發現，MPsomes 會改變腫瘤微環境中的細胞激素表現，抑制 IL-6、TNF-α 與 IFN-γ 等促發炎訊號，並伴隨 TGF-β 分泌。研究人員也發現，MPsomes 在血清中的膠體穩定性優於一般脂質體。兩者剛製備完成時粒徑均約為 101 奈米，但一般脂質體在 37°C 血清中培養 6 小時後便明顯變大，MPsomes 則直到 24 小時後才出現類似變化。研究人員推測，這可能與奈米粒子表面的膜蛋白降低非特異性血清交互作用有關。研究團隊進一步在三陰性型乳癌小鼠模型中進行測試。全身性注射 MPsomes 後，奈米粒子會優先累積於腫瘤部位。相較於一般脂質體，其腫瘤螢光訊號在注射後 6 小時高出約 20 倍，24 小時高出約 15 倍，48 小時後仍高出約 9 倍。在原位 4T1-luc 三陰性型乳癌小鼠模型中，MPsomes 可顯著抑制腫瘤生長。到實驗第 24 天時，MPsomes 治療組的標準化腫瘤體積約為脂質體組與生理食鹽水對照組的三分之一；切除後的腫瘤重量與體積，也分別低於對照組。值得注意的是，這些不攜帶任何藥物的 MPsomes，其抑制腫瘤生長的效果可與目前已獲 FDA 核准的抗 PD-1 免疫檢查點療法相比。除了抑制腫瘤生長之外，MPsomes 也會明顯重塑腫瘤微環境中的免疫細胞組成。研究顯示，MPsomes 治療後，腫瘤內的腫瘤相關巨噬細胞數量約降低至其他對照組的四分之一，CD68 與 CD163 免疫組織化學染色也證實了這項結果。同時，腫瘤與脾臟中的免疫抑制型骨髓來源抑制細胞也有所下降；具有細胞毒性的 CD8a+ T 細胞則明顯增加，在 MPsomes 治療組中的數量約為一般脂質體組的 3.5 倍，也約為抗 PD-1 治療組的 1.9 倍。換言之，MPsomes 並不是透過釋放藥物來殺死癌細胞，而是藉由干擾促進腫瘤生長的免疫細胞招募，並重新調整腫瘤微環境中的免疫組成，進而產生治療效果。
研究人員也特別指出這項技術具備製造優勢，此開發製程每分鐘約可生產 20 毫升奈米粒子，相當於每小時約 1.2 公升。此外，研究團隊製備的奈米粒子基礎材料大多由 FDA 認定為一般公認安全物質（Generally Recognized as Safe，GRAS）的材料組成，這項特性有助於未來進入臨床試驗，最終走向醫療應用。安全性方面，MPsomes 在體外並未對內皮細胞或巨噬細胞株造成明顯毒性。小鼠體內的組織病理分析也未在肝臟、脾臟、肺臟、腎臟與心臟中發現明顯結構異常、組織損傷或纖維化，內毒素濃度也低於靜脈注射的安全標準。研究人員藉由改變核心概念，讓治療效果不是來自活性物質釋放，而是來自編碼在奈米粒子表面的生物訊息。換句話說，真正啟動治療效果的，是奈米粒子本身與免疫系統之間的交互作用。這項研究目前仍處於臨床前階段，截至目前僅在小鼠模型中進行測試。儘管如此，研究人員希望未來能進一步推進至人體臨床試驗，並可能為新一代癌症治療方式開啟大門，開發可能完全無需依賴藥物的療法。
Zinger 博士表示，雖然這項研究聚焦於特定類型的癌症，但這是一項具典範的突破，可促成更有效且更安全的新型治療平台。他也希望未來能找到將這項發明帶入臨床的方法。
資料來源：https://www.technion.ac.il/en/blog/article/medicine-without-drugs-an-israeli-breakthrough-in-nanomedicine/
原始論文：https://doi.org/10.1021/acsnano.5c18774
