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神經退化性疾病在漸凍人與失智症之基礎與轉譯研究成果
在科技部生科司尖端研究計畫和中研院的支持下，沈特聘研究員所帶領的實驗室研究團隊規劃的基礎研究的長遠目標，其中一項是徹底了解神經細胞正常功能與神經退化疾病的分子細胞機制。其中主要的一塊墊腳石，是一個會和DNA及RNA相結合的蛋白質(TDP-43)；它的新陳代謝失常會出現在幾類神經退化性疾病，並扮演了極重要的角色；特別是ALS (漸凍人症，又稱肌萎縮性脊髓側索硬化症)及FTLD (腦前額顳葉退化症)的致病過程。 ALS與FTLD發生率皆約1/50,000，前者多在40-60歲時發病，而後者則是僅次於阿茲海默症的早發性失智症；TDP-43蛋白質與這些病變有重要相關性，在90%以上的ALS病例及50%以上的FTLD病例，不論其DNA突變在哪一個基因，病變神經細胞中皆會有內含TDP-43蛋白質的堆積物，這些堆積物具細胞毒性，而且因為它們吸附了幾乎所有細胞中的TDP-43蛋白質，所以致使神經細胞功能有重大缺失，並進而導致細胞死亡。遺憾的是，目前皆無有效藥物可用以治療ALS或和FTLD。
在分子與細胞層次上，該實驗室研究團隊首度發現與證明了TDP-43蛋白質角色：
(1) 幫助維持細胞核骨架(nuclear skeleton)的結構
(2) 參與RNA剪接反應中，特定外動子的包入 (exon inclusion)
(3) 參與維持細胞自噬作用(Autophagy)的正常運作
(4) 調節神經細胞棘突(spines)的正常生成
在個體發育的層次上，研究團隊設計產生了一套完整的動物模式(包括果蠅及老鼠)，並利用這些模式證明: TDP-43蛋白質的正常功能運作，若是在脊髓運動元神經細胞中喪失，則會導致類似ALS症狀，包括運動元神經細胞死亡及運動元功能喪失(ALS)。若TDP-43蛋白質正常功能在頭的前額神經細胞中喪失，則會導致類似FTLD症狀，包括學習記憶能力喪失及社交能力的改變。利用這些動物模式，研究團隊也證明了細胞自噬作用的活化劑，可以經由減少TDP-43蛋白質堆積物的產生以及神經細胞的死亡，而減輕或防止TDP-43蛋白質新陳代謝病症的症狀；目前這些活化劑之一，正由台北醫學大學醫院系統，進行臨床試驗。
在可見的將來，該實驗室研究團隊將持續進行對TDP-43蛋白質基礎功能的研究，以及治療TDP-43蛋白質新陳代謝病症的藥物篩選工作；我們也已開始探討其他因子，包括微RNA及表觀遺傳的調控，在神經細胞正常功能與神經退化疾病上所扮演的角色。
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