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台灣團隊首次解析重要的細菌致病性調控因子
目前大部份重要的致病菌皆已對幾乎所有市售抗生素產生抗菌性，有朝一日人類將無抗生素可用。此一嚴峻情勢已引起世界各先進國家的注意，並積極研發不會引起抗藥性的新型抗生素－即從破壞負責細菌信息傳遞的二級傳遞子著手。在行政院國科會、教育部、及國家同步輻射中心經費支持下，國立中興大學生化所的周三和講座教授與英國旦迪大學(Dundee University)分子微生物研究所的羅伯來恩(Dr. Robert Ryan)教授最近發現過去在高等生物体中扮演重要角色的二級傳遞子環鳥糞瞟冷核苷酸(cyclic-GMP)其實也為細菌中最上游的二級傳遞子，並可控制新型環雙鳥糞瞟冷核苷酸(cyclic-di-GMP)傳遞子的合成，進而影響十字花科黑腐病原菌的致病力。同時此一跨國團隊也證實環鳥糞瞟冷核苷酸的確存在於微生物中，而台灣團隊並首次利用X-ray晶体繞射技術解析出此一環鳥糞瞟冷核苷酸與其受体的複合体三度空間結構。此一發現已發表於最近一期的自然期刊系列的歐洲分子生物期刊(EMBO J.)中。由於其重要性，該期刊主編亦邀請二位重量級科學家譔寫一篇(你知道嗎Have You Seen?) 專論，報導這篇論文的重要性，並發表於同期的EMBO J. 期刊中。同時另一重要及權威的自然微生物回顧期刊(Nature Review in Microbiology)亦於最近一期中描述此一論文的重要性。可見此一論文己受國際重視，並可能在微生物學領域中扮演一重要關鍵角色。
二級傳遞子的研究已獲頒7人次諾貝爾獎
二級傳遞子為細菌体內重要的信息傳遞因子，負責將外界的訊息傳至細胞核中的遺傳物質。由於細菌為單一個体，極易受到環境的不利因素影響，故細菌如何利用二級傳遞子如環腺瞟冷核苷酸以對抗逆境一直都到生命科學中極重要的研究項目。在過去的研究中，環腺瞟冷核苷酸主要被發現與細胞中的能量調控有關，而環鳥糞瞟冷核苷酸則主要在高等生物体中，並也被發現與視覺、肌肉收縮、一氧化氮的反應等習習相關。故在過去半世紀中，此一領域的研究已獲頒7人次諾貝爾獎。
十字花科黑腐病菌Xanthomonas campestris pv. campestris (Xcc)含有大量的 (cyclic-di-GMP)及其代謝酵素
十字花科黑腐病菌(Xcc)為一模式致病細菌，主要感染十字花科植物如芥籃、花椰菜等。本實驗室在過去十年間主要研究此一致病菌的結構基因体學，希望找出此一病菌的致菌機制。而英國的羅伯•來恩(Dr. Robert Ryan)教授及愛爾蘭的麥克•豆(Dr. Max Dow)教授則為十字花科黑腐病菌的功能基因体學研究權威。本人有幸於一年半前邀請兩位到國立中興大學參加一國際會議，而得以認識他們並開始建立長期合作關係。而另人興奮的是，十字花科黑腐病菌被發現含有超過50個以上的新型環雙鳥糞瞟冷核苷酸代謝酵素與受体，此與環腺瞟冷核苷酸只有一個合成與分解酵素，及一個受体蛋白完全不一樣。顯然的，此一新型環雙鳥糞瞟冷核苷酸對細菌的生理功能扮演極其重要的角色，而其特殊功能也吸引了無數科學家投入此一領域的研究。
新型環雙腺瞟冷核苷酸的研究已變成21世紀生命科學研究的顯學
除了環雙鳥糞瞟冷核苷酸以外，最近幾年，環雙腺瞟冷核苷酸(cyclic-di-AMP)及環雙鳥糞及腺瞟冷核苷酸(c-di-GAMP)亦陸續被發現，並在細菌的特殊功能中各自扮演不同的角色。這個領域的研究一下子變成生命科學的顯學，而最近幾年己有上千篇論文被發表，光是今年就有將近十篇論文發表在自然、科學、細胞等最高檔期刊。同時己有20篇左右的回顧性論文描述此一領域的動人之處。此一領域之所以大受矚目也是因為這些新型環雙核苷酸與細菌的致病性習習相關，同時它們也被發現可促進哺乳類細胞的先天反疫反應。故此一領域的研究將有助於研發新型不致引起抗藥性的抗生素及可促進免疫反應的藥物，可說是一石二鳥。全球首見的環單鳥糞瞟冷核苷酸與環雙鳥糞瞟冷核苷酸的網路互聯及首見的環鳥糞瞟冷核苷酸－受体的三度空間結構
以上所提的三種環雙瞟冷核苷酸(倚天及屠龍雙劍合体?)在微生物學的研究領域中已造成轟動，並吸引了無數科學家競相投入此一領域。但本實驗室與英國的羅伯•來恩博士最近又有另一個驚人之舉，即在高等生物体中扮演一重要角色的環單鳥糞瞟冷核苷酸(cGMP)事實上的確存在於細菌中，並扮演一新角色，即它可調控環雙鳥糞瞟冷核苷酸(c-di-GMP的合成，進而影響十字花科黑腐病原菌的致病力。而台灣團隊並首次利用X-ray晶体繞射技術解析出此一環鳥糞瞟冷核苷酸與其受体的複合体三度空間結構。此一發現已發表於最近一期的自然期刊系列的歐洲分子生物期刊(EMBO J.)中。本篇是全球首次提出環單鳥糞瞟冷核苷酸與環雙鳥糞瞟冷核苷酸有互聯的關係。由於其重要性，該期刊主編亦邀請二位重量級科學家譔寫一篇(你知道嗎Have You Seen?) 專論，報導這篇論文的重要性，並發表於同期的EMBO J. 期刊中。同時另一重要及權威的自然微生物回顧期刊(Nature Review in Microbiology)亦於最近一期中描述環單鳥糞瞟冷核苷酸在細菌中的新角色。可見此一論文己受國際重視，並可能在微生物學領域中扮演一重要關鍵角色。[1] An S-Q, Chin K-H, Febrer M, McCarthy Y, Yang J-G, et al. Chou S-H.* (2013) A cyclic GMP-dependent signalling pathway regulates bacterial phytopathogenesis. EMBO J. 32: 2430-2438.
[2] Gomelsky M, Galperin MY (2013) Bacterial second messengers, cGMP and c-di-GMP, in a quest for regulatory dominance. EMBO J. 32: 2421-2423.
[3] Hofer U (2013) GMP completes the cycle. Nature Review in Microbiology 11: 596.
致謝
本計畫是在國科會個人型計畫、教育部追求卓越計畫及5年500億計畫、及國家同步輻射中心長期經費補助下，才能獲得目前的成果。尤其國家同步輻射中心最近步入20周年，並己開始建造第二代更先進的同步輻射儀，相信這將使得台灣的結構生物學邁入另一個新的世代！
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